Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 44
Текст из файла (страница 44)
Зачатки гонад у ранних эмбрионов (до 5-й или 6-й недели) ие различаются у разных полов и не содержат клеток зародышевого пути. Первичные клетки зародышевого пути у человека можно обнаружить на 3-й неделе эмбрионального развития в зктодерме желточного мешка. Затем под влиянием хемотаксических сигналов они мигрируют в гонады. Эта миграция не зависит от пола; в соответствуюших экспериментальных системах женские половые клетки мигрируют в мужские гонады и наоборот.
Зачатки гонад могут развиваться в яичники или семенники (уровень 2). В норме направление развития определяется наличием х'-хромосомьц муж- ские гонады развиваются, если имеется од- на х'-хромосома, независимо от числа Х-хро- мосом. Согласно современным данным, это развитие зависит от Н-з'-антигена. Ухромосома и и-У-антигон. Эйчвальд и Силмсер в 1955 г. описали у мыши транс- плантационный антиген, контролируемый т'-хромосомой (разд. 3.1.4) 1643).
Лишь значительно позднее стало понятным его значение для определения пола и особенно для дифференцировки мужских гонад 11248; 1249; 1341; !343; 1342!. В настоящее время Н-'т'-антигон, опредсляюший пол, обнаружен у нескольких видов, По-видимому, его секретируют мужские первичные клетки зародышевого пути. Как только эти клетки попадают в зачатки гонад, начинается дифференцировка семенников. Этот вывод в значительной степени основан на изучении случаев отклонений в развитии пола, например у фримартин (т.е.
коров генетически женского пола, у которых гонады превратились в семенники в результате того, что некоторое количество клеток близнеца мужского пола транспортировалось через общую кровеносную систему в гонады женского эмбриона). В настоящее время получены экспериментальные данные в пользу того, что Н-'х'-рецепторы имеются на поверхности клеток гонад обоих типов. Совместная инкубация дезинтегрированной ткани семенников с Н-'У-антигоном приводит к сборке структур, напоминаюших семенники. Такая сборка может быть индуцирована и в случае клеток женских гонад. Если активность Н-з'-антигена подавить добавлением анти-Н-У-антисыворотки, то возникают структуры, характерные для яичников. Данные, полученные в последнее время для редких случаев в определении пола (например, для мужчин с генотипом ХХ), удается объяснить, предположив, что Н-х"-антиген кодируется не х'-хромосомой, а структурным аутосомным геном, который находится под контролем г"-хромосомы.
Этот ген может быть репрессирован у всех индивидов, не имеющих Х-хромосомы; его экспрессия может быть индуцирована факторами, которые в норме определяются т'-хромосомой. Следовател ь- 138 4. Действие генов но, возможны конститутивные мутации, при которых будет синтезироваться Н- т'-антиген, приводя к развитию мужского фенотипа даже в тех случаях, когда все клетки организма лишены У-хромосомы. Возможно„однако, что произошла транслокацня, в результате которой ген Н-г'-антигена переместился с Х-хромосомы на аутосому.
С другой стороны, Н-Х-антиген обнаруживали (хотя н в низком титре) даже у женщин с синдромом Тернера (ХО), а также у ХХ-мужчин. Эти и другие наблюдения привели к выводу, что определение вола на уровне гонад может быть пороговым феноменом; для превращения зачатка гонад в семенники необходима некоторая минимальная концентрация Н-з'-антигена. В последнее время роль Н-У-антигена в формировании семенников вызывает некоторые сомнения, которые связаны с новыми наблюдениями на животных и человеке.
Например, Н-У-антигеиы, обусловливающие реакцию отторжения трансплантата и вызывающие цитотоксический эффект, вероятно, не идентичны, поскольку у некоторых животных зти два теста дают противоположные результаты 111141. Следует учесть, однако, что тест на цитотоксичность связан с практическими трудностями и несколько субъективен [103Я, Развитие вторичных половых признаков. Развитие половых признаков обусловлено дифференцировкой гонад. Половые органы формируются из мюллеровых и вольфовых протоков, которые происходят из первичной почки.
У женщин мюллеровы протоки развиваются в фаллопиевы трубы и матку, а вольфовы протоки атрофируются. У мужчин вольфовы протоки развиваются в семенные протоки и семенные пузырьки. Под влиянием хорионнческого гонадотропина матери клетки Лейдига в эмбриональных семенниках синтезируют стероидные гормоны тестостерон и 5-дигидротесгостерон. В клетках Сертоли синтезируется гормон, который называют мюллеровым ингибируюшим фактором (М1Г). Эти гормоны действуют на бипотентные зачатки внешних и внутренних половых органов, прежде всего иа вольфовы протоки, мюллеровы протоки и мочеполовой синус. Нормальные индивиды мужского пола развиваются, только если все эти элементы функционируют в нужное время н в надлежащем месте.
При их полном отсутствии формируются женские половые признаки; таким образом, развитие женских половых признаков не требует специальных регуляторных факторов, оно в этом смысле является «конститутивным». Незначительные отклонения в работе этой системы на различных уровнях вызывают неполное развитие мужского фенотипа в организме с мужским генотипом (мужской псевдогермафроднтизм); анализ таких аномалий позволил получить обширную информацию о нормальной физиологии развития пола. Джост писал по этому поводу: «Становление мужского организма — это длительное, нелегкое и рискованное предприятие, своего рода борьба против имманентного стремления к женственности». Известно по меньшей мере 19 различных дефектов генов, аутосомно-рецессивных или сцепленных с Х-хромосомой, которые вызывают нарушения дифференцировки внешних и внутренних мужских половых признаков.
Например, нарушенными могут быть и синтез андрогенов и синтез хорионического гонадотропина,могут отсутствовать рецепторы для этого гормона на клетках Лейдига; дефектными могут оказаться и пять ферментов, участвующих в синтезе тестостерона. Причиной аномалий может быть и нечувствительность клеток вольфовых протоков или мочеполового синуса к тестостерону или 5-дигидротестостероиу вследствие дефектов рецепторов.
Пути биосинтеза тестостерона и соответствующие генетические блоки приведены на рис. 4.73. В левой части рисунка (О, Р) показаны нарушения, характерные для адреногенитальных синдромов у женшин, но не для псевдогермафродитизма у мужчин. Нарушения, обозначенные А (наследственная липоидная гиперплазия надпочечников), изучены мало; такие индивиды с мужским генотипом не только имеют женские наружные половые органы, но также страдают от сильных нарушений солевого обмена.
Это справедливо и для блока В. В правой части рисунка показаны нарушения, которые вызывают псевдогермафро- Аивтвт Холвстврин 1® Првгнвнолон — — — «.17 с -Он Првгнвнолон '® © '® онпр р 1® 16=) 11-двзоксикортнкостврон 11.Двзоксикортизоп 1© 1© Кортнкостврон Кортизон Алздостврон А.2е.гидрокснлвзв, 22 и-гидроксилвэв и ж1, 22 двсмолвзв И ЗЛ ол двгидрогвнзээ С 17с.гидроксилвзв 0 17,зо двсмолвзз Е 17 .квтостврондрвдтктвэв 21.гидроксилвзз 6 1111 гмезоксилзэз Рас. 4.73 Пути бвосветсза тестостерона в зстра- диола я вх генетические дефекты 1!068а). синдромом имеют мужской кариотип, и мужские гонады.
Термин «тестикулярная феминизация» был предложен Моррисом в 1953 г. 112201. С наступлением половой зрелости отмечается аменорея, а в большинстве случаев обращает на себя внимание также полное или частичное отсутствие подмышечных волос, волос в области лобка и на теле. У взрослых рост и пропорции типично женские, хотя ноги часто несколько длиннее. Молочные железы хорошо развиты. Пропорции тела таких индивидов соответствуют скорее современным представлениям о женской красоте, чем среднему телосложению, поэтому неудивительно, что больные неоднократно встречались среди манекенщиц. Влагалище обычно укорочено и заканчивается слепым мешком.
Вместо матки часто имеются остатки мюллеровых протоков, а вместо фаллопиевых труб можно найти мышечно-волокнистый тяж. Семенники локализуются в больших половых губах, паховом канале или в брюшной полости, и могут содержать нормальное или даже увеличенное количество клеток Лейдига, продуцирующих гормоны. Сперматогенез обычно отсутствует. Иногда наблюдаются злокачественные опухоли семенников.
У больных андрогены секретируются в нормальных количествах, в особенности тестостерон, и потому можно было бы дитизм различной степени,не сопровождающийся другими проявлениями адреногенитального синдрома. Особого внимания заслуживает аутосомно-рецессивный признак -дефект 5-а-редуктазы (не показан на рис. 4.73).
В норме этот фермент восстанавливает тестостерон до 5-а-дигидротестостерона в клетках мочеполового синуса. При его отсутствии развиваются нормальные мужские внутренние половые органы (семенные пузырьки, простата), а также вторичные мужские половые признаки, включая развитие мускулатуры, характер волосяного покрова и т.д., за исключением внешних половых органов, которые при поверхностном обследовании можно принять за женские. Отсюда название псевдовагинальная перинеоскротальная гипоспадия (26460). Эти дефекты ферментов встречаются редко.
Существуют более частые синдромы, при которых андрогены не изменены, но соответствуюшие ткани-мишени полностью или частично невосприимчивы к ним. Синдром тегтикуллрной феминизогуии (31370) г11143. При рождении зта аномалия никак не проявляется; больные выглядят как обычные девочки и в детском возрасте аномалию обычно удается идентифицировать, только если при ляховых грыжах обнаруживаются семенники. Больные с таким 4. Действие генов 139 Я. Двгидрозпивндростврон 11В (р % Андроствнвднон -~ твстостврон Эстрздиол Зстрон Ф' 140 4 )2ейсгвие генов ожидать нормального мужского развития.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
