Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 39

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 39)

По аналогии с рецепторами ЬР1., модулирующимн активность НМО СоА-редуктазы, можно допустить, что рецептор, участвующий в транспорте аденозина, влияет также на активность адено- зиндезаминазы. При нарушении данного механизма регуляции уровень аденозиндезаминазы может возрастать. 4.б.5 Наследственные дефекты клеточных мембран Очевидно, некоторые доминантные нарушения можно объяснить возникновением мутаций, влияющих на мембраны клеток. В качестве примера приведем наследственный сфероцитоз (18290), распространенный тип гемолитической анемии.

У таких больных эритроциты имеют шарообразную форму. При этом уменьшается площадь поверхности мембраны, падает содержание в ней липидов и увеличивается проницаемость мембраны для ионов натрия 11142) Сфероциты быстрее, чем нормальные эритроциты удаляются из кровяного русла селезенкой.

Как именно изменяются мембраны в данном случае неизвестно, однако, вполне вероятно, что нарушение затрагивает взаимодействие спектрина с другими белками, препятствуя тем самым образованию нормального цитоскелета. По-видимому, это состояние может быть обусловлено разными мутациями. 4.б.б. Накопление аномальных фнбрнллярных белков: наследственные амнлондозы (10400. 10525) 111021 Группа заболеваний, называемых амилоидозами, характеризуется накоплением во многих органах различных аномальных белков.

Изучение их физико-химическими методами показало, что это белки с В-складчатыми слоями. Ненаследственные амилоидозы иногда возникают вследствие хронических гнойных инфекций. В других случаях амилоидозы могут быть связаны с различными дисплазиями плазматнческих клеток типа миеломатоза. При неопластической трансформации плазматических клеток фибрнллярные белки образуются из иммуноглобулинов, тогда как происхождение амилоидогенных белков при амилоидозе, сопровождающем другие хронические болезни, неизвестно.

Существует несколько различных типов амилоидоза, наследуемого как доминант- Таблица 4.26 Амилокдозы с аутосомно-доми- нантным наследованием (! !02) Оба!его характера Некрологические формы Амклоклиая кейропатия, тип ! (португальский тип илк тип Апс!сапе) Амвлоццная иейропатиа, ткп П (иидкйский тип) Амвлоилкая иейроцатия, тип ! П (тип Айова) Амилоилная иейропатия, тип !Ч (фиисккй 1ип) Соматические формы Висцсральиый амилоидоз Амилоклоз, сопровождаю!цийся глухо гой, крацивккцей и болями в конечностях Амияоилкая карлкомиопатия Локализованные накаалеиая амкаанаав Церебральный артериальный амилокдоз Решетчатая дистрофия роговицы Кожно-лишайный амилоидоз Медулляркая карцинома щитовидной железы при множественном энлокрикком адсноматозе типа 2 с амклоилными отложе- ниями ный аутосомный признак (табл.

4.26). Наиболее часто встречается и лучше всего изучена так называемая амилоидная нейропатия 1 типа (11021. Больные этой формой амилоидоза страдают сенсомоторной нейропатней и дисфункцией автономной нервной системы. Амилоидные фибриллы, характерные для этого состояния, уникальны, В иммунологическом отношении они отличны от амилоидных фибрилл, которые наблюдаются при заболеваниях плазматических клеток и происходят от иммуноглобулинов. Отличаются они и от фнбрилл, состоящих из белков невыясненной природы, которые появляются при приобретенном системном амилоидозе.

Происхождение специфичного для наследственного амилоидоза фибриллярного белка непонятно. Возможно, что при определенной мутации возникает аномальный белок, способный образовать характерную для амилоидов структуру из ()-складчатых слоев. Так как заболевание наследуется доминантно, аномальную структуру будут иметь лишь 50тч молекул белка.

Аномальный белок откладывается преимуществснно в нервной ткани, это приводит к возник- 4. действие генов 126 новению различных неврологических форм наследственного амилоидоза. Недавние исследования показали, что при фибриллярной амилоидной полинейропатии белки фибрилл состоят нз мутантных преальбуминов с одной аминокислотной заменой. Хотя роль преальбумина в этой патологии неясна, изучение полиморфизма длины рестрикционных фрагментов ДНК в данном покусе даст возможность осуществлять доклиническую и пренатальную диагностику наследственного амилоидоза.

Амилоидоз наблюдается также при аутосомном рецессивном заболевании, известном как семейная средиземноморская лихорадка (24910). В этом случае амилоид накапливается преимущественно в почках и в иммунологическом отношении сходен с амилоидом, характерным для приобретенного системного амилоидоза. Амилоидоз прн семейной средиземноморской лихорадке вторичен по отношению к основному заболеванию. 4.6.7. Доминантно наследуемые оаухолеаые заболевания Существуют семьи с доминантно наследуемыми злокачественными и нсзлокачествснными опухолями. Среди них такис часто встречающиеся наследственные заболевания, как нейрофиброматоз, полипоз и ретинобластома (18020), или злокачественная глазная опухоль у новорожденных и маленьких детей. В литературе описаны ненаследственная и наследуемая по доминантному типу ретинобластомы.

Мсханизм доминантного наследования ретинобластомы уникален, возможно, сходным механизмом можно объяснить и данные по другим опухолям, которые наследуются подобным образом. В противоположность спорадической ретинобластоме при ее наследственной разновидности происходит передача единичной мутации в клетках зародышевого пути от одного из родителей (разд. 5.1.6). Эта мутация сама по себе не вызывает ретинобластомы, хотя мутантнымн оказываются все ретинальные клетки. Если идентичный участок 13-й хромосомы, унаследованной от другого родителя, функционирует нормально, опухоль не образуется. 126 4. Действие генов Общие замечания.

В табл. 4.27 приведены сведения о различных механизмах доминантных заболеваний. Из нее видно, что по Таблица 4.27. Некоторые механизмы доминант- ных заболеваний Механизм Пример Аномальные фибрииогены Нестабильные гемо- глобииы Аномальная агрегапии субъединиц белка Нарушение функций мультимериых белков аномальными субъединицами Ослабленное ингибироваиие конечным продуктом по типу обратной связи вследствие фермеитиой недостаточности Дефекты клеточных ре- цепторов Недостаточность пор- фобилииогеи-дезаминизы при острой перемежающейся яорфярии Дефекты рецепторов 1.1Н.

при семейной гиперхолесгеринемии Наследственный амилоидоз (португальский тип) Ретииобластома (см. теис г) Накопление аномальных фибрилляриых белков Гомозиготизация соматических клеток на фоне рецессиииого типа наследования ге- на Но если в гомологическом участке одной из ретинальных клеток происходит соматическая мутация, пораженными оказываются оба аллельных покуса.

Это приводит к наследственной ретинобластоме. Таким образом, в данном случае наследуется мутация, фенотипически никак не проявляющаяся во всех ретинальных клетках. Вероятность возникновения соматической мутации того же локуса в одной из множества ретинальных клеток весьма высока — до 90' . В результате возникает гомозиготная мутантная клетка, это приводит к злокачественной пролиферации и в конечном счете к ретинобластоме.

Важно помнить, что в действительности наследуется рецессивиый аллель, который вызывает патологию только после перехода в гомозиготное состояние вследствие соматической мутации гомологичного аллеля. этому типу наследуются даже некоторыс нарушения ферментативной активности, например недостаток ингибитора С1, обусловливающий наследственный сосудистый отек (10б10) (1284(, и недостаток антнтромбина (10730) (1075), вызывающий повышенную склонность к тромбозу вен. Почему в этих случаях мутации в гетерозиготном состоянии приводят к заболеванию, пока неясно. Недостаточно исследованы также многие доминантные аномалии, обусловленные нарушением эмбрионального развития конечностей, например брахидактилия. Это же можно сказать и в отношении сложных синдромов, например нейрофиброматоза (1б220) и несовершенного остеогенеза (1бб20).

Приведенные примеры показывают, что менделевскому доминантному наследованию могут соответствовать совершенно различные механизмы. Их изучение способствовало бы выяснению многих аспектов генетически детерминированной взаимосвязи структуры и функции, которая может быть гораздо сложнее простых соотношений типа «один ген — один фермент», характерных для рецессивных нарушений метаболизма. Особенно интересно, что в результате одной мутации, затрагивающей рецептор, в клетке могут одновременно нарушаться сразу несколько ферментативных реакций. Такой биохимический плейотропизм наталкивает на мысль о возможности регуляции сложных биохимических цепей одним единственным геном.

Очевидно, что повреждения, лежащие в основе доминантно наследуемых заболеваний, представляют значительный научный интерес. 4Л. Генетика эмбрионального развития Результаты исследований по биохимической и молекулярной генетике многое прояснили в структуре генов, а также в генетичесхом контроле работы ферментов и других белков. В то же время наши знания о генетических основах эмбрионального развития нельзя назвать удовлетворительны. ми. Поэтому, хотя о дефектах ферментов известно достаточно много, биохимические основы морфологических аномалий в большинстве случаев остаются невыясненными, 4 Действие генов 127 несмотря на успехи в выяснении биохимической природы доминантных заболеваний (разд. 4.6). Генетика развития по-прежпещ остается белым пятном на карте молекулярной генетики. Как н во многих других областях молекулярной биологии, в генетике развития зачастую в качестве экспериментальных моделей используются животные, поскольку эксперименты на человеке невозможны.

В книге, посвященной генетике человека, трудно охватить всю эту область. Здесь будут описаны лишь основные направления с привлечением конкретных данных, полученных на человеке. Генетика развития базируется на концепции развития, расцвет которой пришелся на первое десятилетие нашего века. 4.7.1.

Характеристики

Список файлов книги