Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 34
Текст из файла (страница 34)
Частоты гомо- и гетерозигот рассчитаиы с помощью экстраполклии теоремы Харди — Вайнберга иа множественные вплели (По тесйщса1 теропо осиек Уй 524 Оепега 1973 1969) ) больных с длительной задержкой дыхания нарушение фермента удается обнаружить только тогда, когда для этого используют непосредственно сукцннилдихолин 111033. Варианты ацетилтрансфераэы Г!062; 1204, 127ГЗ. Многие лекарственные препараты ацетилируются в печени ферментом )х)-ацетилтрансферазой. В число этих препаратов входят изониазидгидразин, фенелзин, дапсон, салицилазосульфопирндин, сульфаметазин, нитрозепам, гидролазин и прокаинамид.
Разные индивиды отличаются по способности ацетилировать контрольный препарат, например изониазидгндразин нли сульфаметазин, при введении 1п чгчо. Приблизительно 50;4 европейцев и африканцев инактивируют препарат медленно, тогда как 80 — 90оф жителей Азии †быст. Семейный анализ показал, что люди, медленно инактивируюшие препараты, лишены активности ацетилазы, а быстро инактивирующие обладают одной нли двумя копиями гена, который кодирует ацетилтрансферазу. Точный биохимический механизм, отвечающий за полиморфизм )Ч-ацетилтрансферазы, не установлен. Тесты для оценки ацетилировання ш у11го в настоящее время не разработаны, вот почему, чтобы выяснить способность конкретного человека осуществлять ацетилирование, ему приходится вводить контрольный препарат.
С этой целью можно с успехом использовать кофеин в стандартной дозировке, которая эквивалентна его содержанию в чашке кофе, поскольку основной продукт ацетилироваиия кофеина (5-ацетиламино- 6-формиламино-3-метилурацил) выделяется с мочой только у людей, способных к быстрой инактивации препаратов 111!ЗЗ. Среди клинических последствий полиморфизма способности к ацетилированию следует отметить большую частоту полинейропатии в ответ на изониазидгидразин среди «медленно инактивирующих».
Побочные эффекты, подобные явлениям при волчанке, чаще встречаются у «медленно инактивнруюших» при действии гидролазина и прокаинамида. У «медленно инактивируюших» сильнее выражены гематологические эффекты дапсона и салицилазосульфопиридина. Возможно, «бысгро инактивнрующим» требуется вводить более высокие дозы различных препаратов для достижения требуемого терапевтического эффекта. Высказывались также предположения о том, что изониазндгидразин является у «быстрых инактиваторов» токсичным для печени, так как ацетилизониазид более токсичен для печени, чем изониазидгидразин Г12803.
4. Действие генов 111 Кривые распределения и действие генов. При моногенном типе наследования должны наблюдаться качественные различия между продуктами нормального и мутантного генов. Если есть возможность производить измерение на уровне продукта гена, то прн графической обработке результатов обычно удается идентифицировать различные генетические классы в виде отдельных мод на кривой распределения. Кривая распределения активности О6РВ у мужчин с нормальной активностью и с дефектом этого фермента имеет две неперекрываюШиеся моды. Все три генетических класса вариантов псевдохолинэстеразы можно легко идентифицировать в опытах со специфическими ингибиторами. Этот метод Промвыуточный 20 40 00 00 100 120 Уровень нолннвотвяввы Рее.
4.67. Распределение уровней активности холяяэстераэы сыворотки у 11 людей с необычайно высокой чувствительностью к суксяметониуму и 58 нх ролствсннвков (Нягг1в ег а1., 1960). Каждый квадратик соответствует одному человеку; суясаметониум-чувствительные индивиды выделены черным цветом А.
Распределение активности холивэстеразы сыворотки. Активность фермента определяли мянометрнчссявм моголом с использованием в качестве субстрата ацетилхолиня. Б. Распределение активности у ляц, отнесенных к обычному фонотялу. Б. Распределение активности у лиц, имеющих промежуточный февотил. Г. Распределение активности у ляц, имеющих ятяпячный фонотяц. Обратите внимание, что распределение А является суммой распределений Б, БяГ. позволяет получить прямые качественные данные о природе мутации. Однако, если измеряется уровень псевдохолинзстеразы в крови, а не характер ее ингибирования, различить три класса вариантов столь же просто не удается, поскольку между нормальными гомозиготами и гетерозиготами и между гетерознготами и мутантными гомозиготами наблюдается перекрывание (рис. 4.67).
Эти данные показывают, что мультимодальную кривую распределения можно рассматривать как свидетельство моно- генного наследования признака. Однако, если об активности мутантного гена судят не по его первичному продукту,на результаты будут влиять другие генетические факторы н факторы среды, что в конечном счете может обусловить мономодальный характер кривой. Поскольку мономодальная форма кривой обычно интерпретируется как доказательство полигенного определения признака (разд. 3.6), в тех случаях, когда в распоряжении исследователей имеются только данные о распределении частот, выводы о механизме наследования следует делать с осторожностью.
Полиморфизм па реакции на дебриеахин и енартеин 1971; 1072, 13051. Распространенный полиморфизм, проявляющийся у 5-8% европейцев и африканцев, связан с дефектом окисления ряда лекарственных препаратов (табл. 4.22). Он был обнаружен независимо при изучении действия антигипертензивного препарата дебрисохина, имитирующего окситоцин, и антнаритмического препарата спартеина. Индивиды, способные быстро окислять эти препараты, могут быть как нормальными гомозиготами, так и гетерозиготами, тогда как медленное окисление свойственно лишь мутантным гомозиготам.
Точная биохимическая природа полиморфизма не установлена, однако имеются надежные данные в пользу того, что изменен компонент системы цитохрома Р-450 печени (эта система участвует в метаболизме соединений, поступающих извне) (1050; !219; !2581. К сожалению, в настоящее время выявить окислительный полиморфизм !и У!1го невозможно. Для определения окислительно- точки зрения фармакогенетнкн состояний, которые наследуются как простые менделевские признаки. Онн перечислены в табл. 4.23.
Реакция Препарат Дсбрисохин Снартеин Таблица 4.23. Монотонные фармакогенетнческне признаки Энэцматячесяие иля Результат и(яяи метаболические яиомаяиа заболевание Фенацетин Фенформнн Пергексилин изнаки (см. текст) А. Хорошо изученные нр а) Часпю сспярсчаюигиссл признаки Некоторые аарианты Обр(3 Полиморфизм по )Ч-ацетилтрансферазе Слабое окисление (дебрисохин,'спартеин) б) Редкое признаки Варианты паев- лохолннэсте- разы Каптоцрил П-Пеннцилламин Гемолнэ Нортриптилин Гуаноксан Метиамид Энкаинил Понижено ацетитироеание ряда препаратоа (см. текст) Неспецифические реакции на многие препараты (см. табл.
4.22) 11-блиьатсры Пропранолол Продолжительная задержка лыхания под лейстеием суксаметоннума Злокачественная гнперэермия после ннгаляцнонной анестезии Гемолнз Метопролол Тимолол Алпренолол Буфуралол Нарушение ме- таболизма кальция Некоторые не- стабильные гемо~ лобины Различные пор- фирии Ряд препаратов усилиаает симптомы заболеаания Цнаноз, вызываемый некоторыми препара- тами-окислителямн Нслост аточность метге- моглобнн-рслуктазы Б. Менее полно изучена Полиморфизм по параоксоназе Гепатотоксичность фе- ннтонна 1!2 4.
Действие генов Таблвна 4.22. Полиморфизм по спартеину1деб- рисохину: патологические реакции у людей с чмедленным» метаболизмом [10713 Пониженное дааление Усиленное действие, имитируюшее окситоцин, и сердечная недостаточность Метгемоглобинемия Молочный ацидоз Периферическая нейропатия и агранулоцитоз Агранулоцитоз Протеинурия и тромбоцнтопения Пониженное лааленне Пониженное давление Агранулоцитоэ Препарат не действует: активен только препарат, подвергшийся метабо- лизму Брахикардия и пониженное даеление » » » » го статуса индивида необходим прием внутрь контрольного препарата н анализ его метаболизма в моче (т.е.
определение соотношения 4-оксндебрнсохнна к дебрисохину). В настоящее время исследуется вклад этого полнморфнзма в побочное действие так называемых бета-блокаторов [10513. 17алимарфизм па спосабнасти акислять мефенитаин [13533. Показано, что окисление противосудорожного препарата мефепитонна контролируется отдельным геном, не сцепленным с полнморфнзмом по реакции на дебрнсохнн.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
