Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 37
Текст из файла (страница 37)
Генетический механизм, лежащий в основе выделения глутаровой кислоты, в настоящее время неизвестен. Вообще говоря, гетерозиготность по аутосомно-рецесснвным генам, которые в гомознготном состоянии вызывают наследственные метаболические заболевания, заслуживают большего внимания исследователей. Такая гетерозиготность является источником генетических вариантов, различающихся по чувствительности к действию факторов среды.
Отрывочные сведения, имеющиеся в настоящее время, позволяют предполагать, что чувствительность к различным факторам распространена значительно сильнее, 4. Действие генов 119 чем считалось ранее. По фенотипу гомознгот и природе ферментативных дефектов можно предсказывать, каким образом заболевание должно проявляться у гетерозигот. Характер питания в западных странах (высокое содержание жиров в пище), по мнению большинства специалистов, способствует развитию ишемической болезни сердца 112473.
Обнаружено несколько аутосомных доминантных генов, контролирующих метаболизм липидов; они обусловливают семейную гнперхолестеринемию, семейную триглицеридемию и семейную комбинированную гиперлипидемию 111093 (разд. 3.8.14.2). Представляется маловероятным, что частота семейной гиперхолестеринемии (приблизительно 1!500 в США) обусловлена характером пищи, поскольку уровни холестерица очень близки у японцев, больных гиперхолестеринемией, у европейцев и африканцев [12063, тогда как средний уровень холестерина в популяциях Японии значительно ниже.
Гены, ответственные за наследственную гипертриглнцеридемию и комбинированную гиперлипидемию, вообще не экспрессируются до 25 лет 1!1093. Возможно, характер питания увеличивает частоту этих заболеваний. Влиянию диеты могут быть подвержены и еще неидентнфнцированные гены (полигены), которые участвуют в определении уровня холестерина, но не являются родственными главным генам. В настоящее время вопрос о влиянии диеты на работу всех этих генов интенсивно изучается.
Ген гемохроматоза характерен для ряда популяций в Европе 110103. Гомознготы, способные быстро поглощать железо, сосгавляют приблизительно 1г'500 популяции, однако симптомы заболевания развиваются лишь у немногих гомозигот. Дети и женшины часто страдают от недостатка железа в организме. В Швеции практикуется добавление соединений железа в хлеб. Это должно приводить к более частому и более раннему проявлению гемохроматоза. Вероятно, добавление железа в хлеб не наносит вреда гетерозиготам, которые весьма многочисленны и составляют 1086 популяции.
Страдать в этих условиях будут больные тяжелой формой талассемии, у которых и без того повышен уровень желе- за. Поэтому в ряде стран такая тактика не получила распространения, хотя, несомненно, она позволила бы снизить число случаев недостаточности железа. Эти соображения показывают, насколько сложные общественные проблемы могут быть связаны с генетической гетерогенностью популяции.
То, что полезно для одной части популяции, для другой оказывается вредно, Более того, соотношение вреда и пользы не всегда поддается точной научной оценке. Вероятно, с развитием наших знаний о генетической вариабельности мы будем сталкиваться со все новыми подобными проблемами. 4.6, Механизм аутвсомной доминвнтности Аутосомно-рецессивные заболевания, как правило, обусловлены дефектами ферментов, которые возникают вследствие мутаций в соответствующих генах. Часто удается показать, что фермент имеет аномальную структуру или нестабилен (разд.
4.4.2) 110693. У гетерозигот ферментативная активность составляет обычно 50',4 нормы, но это не приводит к заболеванию, поскольку такая активность фермента является достаточной для нормальной жизнедеятельности. Нанротив, при аутосомно-доминантном наследовании гетерозиготы имеют все клинические признаки заболевания, т.е. присутствие лишь одной копии мутантного гена вызывает нарушение нормальной функции. Механизмы аутосомно-доминантных наследственных болезней значительно более разнообразны, чем механизмы аутосомно-рецесснвных заболеваний.
Высказывалось предположение, что аутосомно-доминантные заболевания вызываются мутациями в генах структурных белков 1!32!. Это предположение выглядит еще более правдоподобным, если к числу структурных белков относить мембранные белки и рецепторы. Однако во многих случаях механизмы аутосомно-доминантных заболеваний остаются невыясненными. Мы не знаем, например, каким образом аномалия одного-единственного гена способна приводить к столь многочисленным проявлениям, как при нейрофиброматозе и туберозном скле- 120 4.
Действие генов розе. Нет никаких сведений н о механизмах патогенеза при таких заболеваниях, как хорея Гентингтона и полицистоз почек. Чтобы выяснить механизмы этих болезней, необходимы более глубокие знания генетики развития человека. 4.б. Е Аномальная агрегация субъелнивц Диефибриногенемии Н 3480) Г11123. Для этой группы заболеваний характерно, что все симптомы проявляются у гетерозигот. Если такие гетерозиготы несут мутацию в гене, кодирующем белок с субъединичной структурой, то в организме будет присутствовать смесь мутантных и немутантных молекул. Вследствие этого нарушается формирование белкового агрегата (рис. 4.70).
При некоторых формах дисфнбрииогенемии мутации, изменяющие молекулы фибриногена, приводят к кровотечениям. У определенных мутантных форм фибриноге- Ю. БЕЫ~~ЗЖИ Рвеел 4.70 Схема агрегации цолипецтидных цепей у здоровых людей и у му1 автов четерозигот. А. Индивид гомозвготец, синтезируются только нормальные цоляцецтвды. Б.
Индивид юетерозвготен, нормальные и аномальные цолицецтиды синтезируются в равных количествах; сборка белка нарушена. на измененным оказывается участок, ответственный за агрегацию с образованием фибрина. Например, прн мутации Ое1го11 имеется аминокислотная замена в сайте, ответственном за превращение фибриногеца в фибрин, она обусловливает сильнью кровотечения у бочьных с таким генотипом Г10071. Хотя при большинстве аномалий фнбриногена количество этого белка не отличается от нормы, известен случай, когда уровень фибриногена был снижен из-за уменыцения времени жизни молекулы, что, вероятно, связано с ее нестабильностью Г12101. Некоторые генетические аномалии фибриногена считаются причиной тромбозов, однако не известно, какие именно мутации повышают свертываемость крови. Большая часть вариантов фибриногена не связана с клиническими осложнениями.
Очевидно, что для выяснения взаимосвязи структуры и функции молекулы фнбриногена необходимы дальнейшие исследования аминокислотных замен, характерных для фибриногенемий. 4.б.2. Аномальные субъедвцлпы иарушяюз грулкпвц муль.гвмериых белков Гемоглобинонитии. Существует целый ряд клинических форм гемоглобинопатий, которые имеют сходные причины возникновения, связанные с субъединичной структурой гемоглобина. Известно, что в состав функционально активной молекулы гемоглобина входят четыре субъединицы, которые кодируются двумя локусами. В связи с этим у гетерозигот образуются гибридные молекулы, которые содержат как нормальные, так и мутантные полипептидные пепи". В зависимости от конкретной мутации, у гетерозигот мокнут наблюдаться различные проявления — меттемоглобинемня, гемолитнческая анемия или эритроцитоз 1разд.
4.3.2). Высокая степень кооперативных взаимодействий субъединиц в молекуле гемоглобина приводит к тому, что у гетерози- " Гибридные молекулы, например, содержащие бч б", образуются, однако их це удается идентифицировать, используя обычные методы разделецвя гемоглобицов, такие, как хроматография ца колонках цли злехтрофорез 4. Действие генов 121 4.63.
Аиамальиае нигибнравииие Чэермеитаи иа пту абритная связи и структурно ииамильтде ферменты Порфирия (17600) Г1282; 12171 понижение ферментативнай активности. Установлено, что различные варианты доминантной порфирии (табл. 4.25) являются следствием ферментативных дефектов на определенных этапах биосинтеза тема или порфирина. В каждом конкретном случае ферментатнвная активность составляча около 50'го нормальной, как у обычных гетерозигот. Таблица 4.25. Дефекты ферментов при наследст- венной доминантной порфирии Заболевание длфектвый фермент Порфобвлииоген-дезам инязе Проэопорфярвно1 еноксндазв Копропорфириногеноксидвзв Уропорфвриноген-декврбоксялвзв Феррохелвтвзв Острая перемежающаяся порфирия Ввриегвтнвя порфирия Пвследсгвеннвв копропорфирвя Тяжелая кожная порфирия Протопорфврия .гот, имеющих одну мутацию в гене НЬа нли НЬ1), молекула гемоглобина с одной мутантной субъединицей становится функционально неактивной.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
