Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 36
Текст из файла (страница 36)
Подобно рассмотренным явлениям фармакогенетики, некоторые экогенетические реакции определяются действием редких мутантных генов и обусловливают резко аномальный ответ или идигтсинкразию. Причиной разнообразия реакций может быть и полиморфизм. По всей вероятности, чаще всего экогенетические реакции определяются несколькими генами. Необычные ответные реакции проявляются у немногих людей, которые по своему генетическому статусу значительно отклоняются от моды распределения. 116 4 )2ейстаие генов Киниерогены.
Недавние исследования, проведенные на бактериальных системах (разд. 5.2.2), позволяют предполагать, что большинство мутагенов являются одновременно канцерогенами. Вероятно, принципы фармакогенетики справедливы и для потенциально канцерогенных веществ. Тот факт, что у болыпинства людей при действии химических агентов или других раздражителей рак обычно не развивается, можно отчасти объясниты енетическими механизмами. Неоплазии возникают только у людей с отклонениями в метаболизме, например в организме которых данное вещество медленно инактивируется илн превращаешься в еще более канцерогенное.
Генетические варианты ферментов репарации (разд. 5.1.6.3) или иммунного надзора в мутантных клетках также могут приводить к раковым заболеваниям. Под действием ферментативной системы арилгидроксилазы полициклические углеводороды в организме человека могут превращаться в более мощные канцерогены. Данные близнецового и семейного анализа показывают, что уровень этого фермента контролируется тенет.ически. Точный механизм пока не установлен, хотя высказывались предположения, что у человека наследование моногенное г11601, как и у мышей в случае аналогичной ферментативной системы (1235). Однако более вероятно, что это полшснный признак (!235; 1026).
Так или иначе, люди с вьюокоактивной арилгидроксилазой, вероятно, более подвержены риску раковых заболеваний, индуцированных полициклическими углеводородами, например раку легких в результате курения 11161; !0683. Совсем недавно для лимфоцитов человека описан генетический полиморфизм по глутатионредуктазе (12963. Этот фермент играет важную роль в биологическом превращении и детоксификации различных эндогенных и поступающих извне соединений.
В исследованной выборке, состоящей из 248 человек, обнаруживалось четкое тримодальное распределение. 133 человека обладали низкой, 94-высокой и 21 -очень высокой ферментативной активностью. Данные, полученные при обследовании 8 семей, можно было объяснить простым аутосом- ным кодоминированием. Вполне возможно, что люди с высокой активностью фермента в печени лучше защищены оз вредного воздействия химически активных соединений. Метаболизм конкретных соединений изучен еще недостаточно, чтобы с уверенностью можно было говорить о влиянии генетических вариаций у человека на канцерогенные эффектны факторов среды. К числу механизмов канцерогенеза, возможно, следует отнести и полиморфизм по ферментам репарации.
Больные генетическими нарушениями систем, репарирующих мутации (анемия Фанкони, синдром Блума, атаксия-телеангиэктазия, пигментная ксеродерма), часто заболевают различными формами рака. Интересно, что среди гетерозиготных носителей этих заболеваний (их довольно много в человеческих популяциях) частота заболевания раком тоже повышена, но гетерозиготность по пигментной ксеродерме становится фактором риска лишь после воздействия мощного солнечного излучения (разд. 4.2.2.8).
Поскольку многие формы рака связаны, по-видимому, с факторами среды, воздействию которых подвергается большинство населения, именно генетический подход может объяснить, почему заболевание развивается только у некоторых людей. Недавно было предпринято исследование полиморфизма по окислению лекарсзвенных препаратов типа дебрисохин!спартеин. Изучали 245 больных раком легких и 234 контрольных курильщика (рис. 4.69). Изначально предполагалось, что в организме людей, способных к быстрому окислению, может происходи~в более полная инактивация канцерогенных веществ табачного дыма. Полученные результаты свидетельствуют в пользу этого предположения: среди больных раком оказалось меньше нмедленных окислителей» (т.е, людей, у которых обе копии гена были представлены полиморфными вариантами), чем в контроле (1,958 против 9'А в контроле).
Более того, распределение «быстрых окислителей» (т.е. нормальных гомозигот и гетерознгот по этому гену) среди больных раком сдвинуто таким образом, что позволяло предполагать более высокую частоту ~омо- 4 Действие генов 117 Он НН !! — С вЂ” НН е — С вЂ” НН 2 4 Гидронсидебрисахин дебрисохин 25 О У 60 26 О 2"аеех и а е ая 2 4 6 6 10 12 >126 Саотношениеиесебанитое Рис. 4.69.
А. Окисление дебрисохина. Б. Распределение соо пюшения метаболитон дебрисохин/4-1 ил- роксидебрисохин в моче у курильщиков (контроль) (А) и у больных раком дегких (Б) [1691 зигот по гену, определяющему быстрое окисление. Действительно, 77% раковых больных оказались гомозиготамн по этому гену и 22% гетерозиготами, тогда как в контроле эти частоты составили соответственно 49 и 42% (больные с раком легких р = 0,0! б, 2 р1) = 0,22, 27~ = 0,77, контрольная выборка: рх = 0,09, 2рс) = 0,42, 92 = 0,49). Хотя приведенные данные позволяют предполагать наличие генетического контроля этого полиморфизма, не исключено, что результаты исследований (т.е.
гидрокснлнрование дебрисохнна в печени и выделение продукта реакции с мочой) искажаются самим ходом ракового заболевания. Поэтому для окончательного вывода о нас- ледственной природе полиморфизма необходим семейный анализ. Рак мочевого пузыря эпидемиологически может быть связан с действием аминов, производимых химической промышленностью.
Было проведено 7 исследований корреляции полнморфизма по ацетилированию н рака мочевого пузыря у б33 больных и соответствующей контрольной выборки (!2681. В целом, по данным этих исследований риск заболеть раком у нмедленных инактиваторов» лишь в 1„3 раза выше. Из этого следует, что скорость ацетнлировання играет незначительную роль в развитии рака мочево~о пузыря, связанного с канцерогенностью неацетилированных аминов. 118 4. Действие генов Сообщение о том, что у курильщиков, больных раком мочевого пузыря, котинина выделяется значительно больше, чем никотин-1-н-окснда, требует подтверждений.
Однако достаточно интересно само предположение о том, что дефекты метаболизма никотина связаны с риском рака мочевого пузыря. Недостаточность а;антитрипсина (10740). Недостаточность а,-антитрипсина обусловлена У.-аллелем в гомозиготном состоянии и вызывает предрасположенность к ранней обструкции дыхательных путей. У гетерозигот по этому признаку функция легких несколько нарушена. Возможно, что на частоту заболеваемости у гетерозигот влияют также степень загрязнения окружающей среды и курение [1095; б531.
Параоксоназа [123 Ц. Широко используемый инсектицид — паратионин — превращается в печени в параоксон, который далее окисляется параоксоназой сыворотки. У европейцев наблюдается четкое бимодальное распределение уровня активности фермента,причем у 50'Ъ населения этот фермент имеет низкую активность. Семейный анализ показал, что лица, имеющие низкую активность параоксоназы, являются гомозиготами по аллелю, кодируюшему низко- активный фермент (его частота в популяции 0,7).
Сложнее отличать гомозигот с высокоактивным аллелем от гетерозигот. Эпидемиологнческие данные о значении этого полиморфизма для людей, подвергшихся действию паратионина, в настоящее время отсутствуют. Можно предполагать, что при низких дозах паратионина более высокий риск отравиться имеют гомозиготы. Если дозы большие, генотип не сказывается на проявлении симптомов. Продукты питания.
Наиболее ярким примером генетических различий в реакции на пищевые продукты является гиполактазия у взрослых. У всех детей в кишечнике имеется фермент лактаза, необходимый для всасывания лактозы. У большинства людей кишечная лактаза исчезает после того, как прекращается кормление грудным молоком, поэтому болыпннство взрослых яв- ляются толерантными к лактозе.
Существует мутация, при которой способность всасывать лактозу сохраняется. Естественно, она имеет селектнвное преимущество в сельскохозяйственных районах, где молоко-обычный продукт питания. В Центральной и Северной Европе большинство людей имеют такой мутантный ген в количестве одной или двух копий. Утрата гена приводит к неусвоению лактозы, это состояние наследуется как аутосомный рецессивный признак. Мутация, при которой всасывание лактозы сохраняется, распространена также в Африке и в Азии в некоторых популяциях, члены которых занимаются скотоводством и ведут кочевой образ жизни. Вопрос о частотах генов, ответственных за сохранение лактазы, будет обсуждаться в разд.
7.3.1. При употреблении в пищу молока или других продуктов, содержащих лактозу, люди, не способные к ее усвоению, страдают метеоризмом, кишечными расстройствами н диареей [12851. Целнаническая болезнь является генетическим дефектом, при котором чувствительность к клейковине приводит к нарушению всасывания в кишечнике [13233. Если подобрать диету без клейковины, патологические симптомы исчезают [10593.
У некоторых людей, мутантных по Обр(7, при употреблении в пищу бобов развивается гемолитическая анемия [10793. Для больных фавизмом характерно снижение уровня а-глутаровой кислоты. выделяющейся с мочой [103 Ц, это может быть связано с биологическим превращением токсического вещества, содержащегося в бобах.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
