Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 33
Текст из файла (страница 33)
Благодаря всем перечисленным механизмам один организм синтезирует многие тысячи различных антител. Отметим здесь другой факт, важный с эволюционной точки зрения. Как говорилось в разд. 3.5.5, иммунный ответ определяется, в частности, специфичностью НЬА. Поэтому было вполне логично исследовать возможные сходные участки в аминокислотных последовательностях этих белков [1173; 1329а3. Как показано на рис. 3.39, молекула НЬА состоит из тяжелой и легкой цепей. Тяжелая цепь включает внутриклеточную часть молекулы, а также участки а„а,, а,. Была обнаружена статистически значимая гомология в аминокислотной последовательности между участками Н1.А-В7 н С-об- Рис.
4.66. В ходе эмбрионального раэввтвл и дифференцировки образуется множество стволовых клеток, сцособнмх производить антитела. Каждая иэ ввх может синтезировать один определенный ввд антител, ток как ген константной области (свегплый прямоугольник) способен присоединяться только к одному яэ множества генов варяабельцой области (темный црямпугольцик) Специфический внтигвн стимулирует пролиферацвю клона стволовых клеток, способных производить соответствующее ему автятело. В конечном счете это приводит к увеличению синтеза данного антитела [11231. м~ ~~..~,~ Клетке зародыииввого луги ластью 1цО. Эти белки имеют и другие общие структурные особенности, например у них совпадают три инвариантных аминокислотных остатка (два остатка цистеина и один остаток треонина), имеются также целые участки гомологии вокруг цистеина.
В общем аминокислотные последовательности таковы, что возможно образование трехмерной структуры, весьма близкой к структуре молекулы 1КО, Все эти данные, несомненно, указывают на общее эволюционное происхождение семейства генов НЬА и генов иммуноглобулинов. Мы вернемся к этому вопросу в гл. 7. Вариабельнал область и специфичность антител. Как уже отмечалось, специфичность антител определяется вариабельными областями молекулы, которые различаются по аминокнслотным последовательностям.
Внутри вариабельной области имеются участки, в которых вариабельность выше, чем в других. Антигены связываются со специфическими участками молекулы антитела. Если специфичность антитела действительно определяется различиями в аминокислот- 108 4. Действие генов ных последовательностях, то участки связывания следует искать среди наиболее вариабельных областей. Для и-цепей это участки аминокислот 28-34, 50-56, 91-96. Пространственную структуру молекул белков определяют методом рентгеноструктурного анализа. В настоящее время рентгеноструктурные данные получены для вариабельной области и-цепи (рис.
4.65). Полипептидная цепь изогнута так, что образует двуслойную структуру, причем соседние сегменты одного слоя антнпараллельны и связаны друг с другом водородными связями. Получены данные в пользу того, что вариабельные области ).-цепей и тяжелых цепей организованы сходным образом. Темно-серые участки на рисунке соответствуют гипервариабельным районам, Обозначены также аминокислоты, обеспечивающие контакты между двумя мономерами молекулы антитела. Две такие вариабельные области молекулы формируют карман диаметром 15А, стенки которого образованы гипервариабельными участками ! 1 ! 23 !.
Весьма вероятно, что этот карман является частью участка связывания антигона и его форма определяет специфичность антитела. В свою очередь форма кармана определяется аминокислотной последовательностью гипервариабельных участков. Еще на ранних этапах развития иммунологии специалисты зачастую сравнивали взаимодействие антигена и антитела с ключом и замком. Пространственная модель, представленная на рис. 4.65, показывает, что эти представления, по-видимому, не просто метафора.
4.5. Фармакогенетикв и экогенетика 4.эЛ. Фярмвкогенетикв Развитие биохимической генетики человека, обнаружение наследственных дефектов ферментов, привели к возникновению новой отрасли генетики †фармакогенети. Еще Гэррод, основатель биохимической генетики человека 175) (разд. 1.5), и известный английский генетик Холдейн !"873 отмечали, что необычные реакции на лекарственные препараты и пищевые продукты могут объясняться биохимической индивидуальностью людей. Действительно.
в 50-е годы было показано, что некоторые аномальные реакции, связанные с применением лекаре~в, обусловлены различиями в свойствах ферментов. Так, гемолитическая анемия, которая встречается у некоторых людей при употреблении в пишу бобов, а также при действии различных лекарств, в действительности объясняется недостаточной активностью глюкозо-6-фосфат-дегндрогеназы (О6РП) (разд. 4.2.2.2). Было установлено, что с одним из вариантов псевдохолинэстеразы !"!195; 1!521 связана длительная задержка дыхания после введения суксаметониума препарата, который широко применяется для релаксации мышц во время хирургических операций.
Выяснилось. что значительная вариабельность уровня изониазидгидразина в крови обусловлена генетически детерминированными различиями в активности ацетилтрансферазы у разных индивидов !"10731. Эти факты побудили одного из авторов этой книги (А. Мотульски) высказать пред-' положение о том, что аномальная реакция на лекарственные препараты иногда может быть связана с наследственной ферментативной недостаточностью !12223. Другой автор (Ф. Фогель) первым предложил термин «фармакогенетика» г!337). Система ПбРР (30590). Эта система уже обсуждалась в разд.
4.2. Ген, контролирующий синтез этого фермента, локализован в Х-хромосоме, поэтому гемолитическне реакции на лекарственные препараты, обусловленные недостаточностью О6РП, проявляются главным образом у мужчин. У гетерозиготных женщин часто регистрируется промежуточный уровень активности фермента, причем у некоторых гетерозигот он приближается к нормальному, а у некоторых — к уровню, характерному для больных !рис.
4.6) г!234!. В крови таких гетерозигот присутствуют две популяции эритроцитов — нормальная и мутантная. Количественное соотношение между ними обычно близко к 1: 1, но может и варьировать в отдельных случаях от 1: 99 до 99: 1 !"999]. Частота встречаемости О6РП-зависимой реакции на некоторые лекаре~на у женщин зависит от частоты соответствующего аллеля в популяции и от степени 4 Действие генов 109 инактивации Х-хромосомы, которая определяется количественным соотношением нормальных и дефектных по О6РЕ) клеток. Среди женщин с клиническими формами недостаточности, лишь незначительная часть приходится на гомозигот, в основном это гетерознготы, у которых преобладают мутантные клетки с низким уровнем фермента.
Различные лекарственные препараты с возможным гемолитическим эффектом также различаются по их потенциальной способности вызывать нарушения в крови. Установлена связь некоторых распространенных вариантов О6Р1) с гемолитической реакцией (табл. 4.4), Показано, что помимо лекарственных препаратов, гемолиз может вызываться бактериальной или вирусной инфекцией, проявляться прн желтухе новорожденных, когда печень еще не способна перерабатывать бнлирубнн (продукт метаболизма гемоглобина), который выделяется при гемолизе.
Наиболее тяжелая форма гемолиза детерминируется такими мутантными формами О6Р)3, как Мег)ггеггапеап и Сап1оп (табл. 4.4), Для этих случаев характерно не только уменьшение активности, но и нестабильность молекул фермента 111463. При распространенном типе недостаточности О6РВ, характерном для лиц африканского происхождения, молодые эритроциты, возраст которых составляет менее 60 дней (продолжительность жизни нормального эрнтроцита составляет 120 дней), содержат достаточные количества фермента, а характерная для этого заболевания нестабильность фермента проявляется только в старых эритроцитах.
В этом случае происходит лишь ограниченный гемолнз и летальные исходы почти не наблюдаются. Г1ри более тяжелом гемолнзе, который характерен для средиземноморского варианта, исход может быть и фатальным. Этот вариант о гличается от недостаточности африканского типа также тем, что обусловленный им гемолнз индуцируется большим числом лекарственных препаратов. Для большинства других форм фермента данные о спектре по~енциально опасных препаратов еще не получены. Варианты нсеадохолинэстераэга Г!104). Препарат суксаметониум, или сукцинилдихолин, широко применяется в качестве релаксанта мышц при хирургических операциях.
Фермент превдохолинзстераза катализирует гидролиз препарата, благодаря чему в норме его действце непродолжительно. У редко встречающихся больных этот фермент обладает очень низким сродством к препарату, что приводит к длительной задержке дыхания вследствие подавления деятельности дыхательных мышц. В таких случаях в влечение многих часов, пока пациенту не введут очищенный фермент или плазму, содержащую активную псевдохолинэстеразу, приходится прибегать к искусственному дыханию.
Причиной ненормального метаболизма препарата служат различные мутации как в гетерозиготном, так и в компаунд-гетерозиготиом состоянии, изменяющие активный центр псевдохолинэстеразы, которая в этих случаях не способна эффективно гидролизовать субстрат. Наиболее часто встречается мутантный аллель СНЕ ",. Аллель, кодирующий нормальную псевдохолинэстеразу, обозначают СНЕ ",.
Примерно 3 — 4'Ъ людей европейского происхождения являются гетерозиготами (СНЕ о(СНЕ о), а один из каждых 3500 индивидов-гомозиготой по мутантному аллелю. Вместе они составляют группу риска по продолжительной задержке дыхания прн введении суксаметониума. Измененный фермен~ обычно идентифицируют )п инго по его устойчивости к ингнбитору днбукаину. У мутантных гомозигот фермент относительно устойчив к днбукаину, гетерозиготы проявляют промежуточную устойчивость (табл. 4.2!). Другой аллель псевдохолинэстеразы (СНЕ ',) обусловливает полное отсутствие активности этого фермента.
Гомозиготы по этому аллелю (СНЕ ',| )СНЕзг) очень чувствительны к действию суксаметониума, так как в плазме крови этих больных псевдохолинэстеразы нет. Аллель СНЕ', распространен среди эскимосов Аляски. Еще один мутантный аллель (СНЕ ",) детерминирует устойчивость к фториду. Обычно в качестве субстрата при исследованиях псевдохолинзстеразы применяют бензоилхолин.
Однако у некоторых 110 4. Действие генов Твблиив 4.21. Типы псевдохолннзстеразы и чувствительность к суксаметоннуму Чувствительность к сук- саметоииуму Дибукаииовое Фэоридиое число число Частота феиотипа в европейских популлдиихо Генотип Активность СНЕ ЬСНЕ о СНЕГ 7СНЕз СНЕ', !СНЕ г СНЕг„~СНЕ~ СНЕо)СНЕхг СНЕ ог7СНЕ го СНЕ",/СНЕ~ СНЕи7СНЕог СНЕ о )СНЕ г СНЕ ", (СНЕаг Нормальная Умеренно снижена Отсутствует Немного снижена Снижена Немного снижена » 80 22 0 бб 22 49 67 62 74 80 Нет + + ++++ + -1- ее» +++ 1») (+) Неизвестна 95 оо 1:3200 1:170000 1:28000 1:11000 1: 2500 1:33000 3,5;4 1 2од 1: 200 59 27 0 35 27 ЗЗ 43 48 50 59 " Приводится исходя из частот 3,5',4 длл атипичиого алделл, 1,2ое длл устойчивого к фториду аллелл и 0,5М длл кмолчашегоо аэлелл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
