Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 29
Текст из файла (страница 29)
3начение в клинике. (3-Талассемии широко распространены в тропических и субтропических областях, поскольку больные, как оказалось, имеют некоторое селективное преимущество перед здоровыми в отношении тропической малярии [12273 (разд. 6.2.1.6). У гетерозигот по (3-талассемии наблюдается небольшая анемия (табл. 4. 19), несколько повышено количество гемоглобина Аз(азб ). Их эритроциты мельче и содержат меньше гемоглобина (покаэатели МСН и МСЧ снижены) [31; 2221. Гетерозиготы обычно не нуждаются в медицинском наблюдении нли лечении. Внешний вид эритроцитов показан на рис.
4.55. Гомозиготные больные с (3-талассемией страдают сильной анемией и нуждаются в переливаниях крови. У гомозигот по ()в-талассемии гемоглобин А полностью отсутствует, при !3+-талассемии его уровень сильно снижен. Большая часть гемоглобина †э гемоглобин фетального типа. Заболевание характеризуется задержкой роста н приводит к летальному исходу в детстве или юности. Гомозиготы и гетерози1 оты-компаунды по (3'7(3«-талассемии страдают тяжелой гемоглобинопатией. Показано, что одновременное поражение и-талассемией смягчает клиническую картину у гомозигот по !3-талассемии.
Сочетание гемоглобина Б с (3'-талассе- мней характерно для негритянских популяций и по симптоматике напоминает серповидноклеточную анемию. Сочетание гемоглобина Е с (3-талассемией часто встречается в Юго-Восточной Азии и, подобно !3в-талассемии, вызывает тяжелую анемию. Это связано с тем, что мутация гемоглобина Е сама по себе приводит к легкой талассемии (см. выше), К настоящему времени идентифицировано более 30 различных точковых мутаций, обусловливающих (3-талассемню (рнс. 4.53, табл. 4.17).
Из них 33'А — нонсенс-мутации и мутации со сдвигом рамки считывания — препятствуют трансляции мРНК, 47'Ув нарушают сплайсинг, 16',св-транскрипцию и 1'Ъ -механизм полиаденнлирования. По-видимому, известна лишь небольшая часть мутаций, вызывающих таласссмню. Удивительная гетерогенность мутаций в !3-глобиновом покусе проявляется и в высокой частоте гетерозигот-компаундов по (3-талассемии. Такие пациенты несут сразу две мутации, обусловливающие (3-талассемию, и наследуют их от обоих родителей. В изолированных популяциях гетерозиготыкомпаунды встречаются несколько реже, поскольку большинство случаев заболевания в таких изолятах бывает связано с единичными, распространившимися мутациями. Например, нонсенс-мутация составляет приблизительно 27'4 всех мутаций, вызываюгцих (3-талассемию в среднем по Средиземноморью (табл.
4.18), и в то же время составляет абсолютное большинство на острове Сардиния. Поскольку нарушения у гомозигот могут быль самыми разными (от едва заметных до полного отсутствия синтеза глобина) и гетерозиготыкомпаунды встречаются часто, тяжесть заболевания сильно варьирует. В табл. 4.19 приведены сведения о наиболее важных с клинической точки зрения гемоглобинопатиях. а-Талассемии делеиионной природы [1122, 1156а, 2322). Большинство случаев а-талассемии связано с делециями генов. В ходе эвошоции происходили конверсия генов (разд. 2.3.4) и множественные акты рекомбинации («согласованная эволюциян), что привело к высокой степени гомологни в 94 4. Действие генов Таблица 4.19.
Гемоглобинопатии, имеющие клиническое значение Заболевание Генетическая прироца Степень тяжести Гомозигота по НЬЯ Компаунд-гетерозигота по НЬБ и р-1Ьа! Компаунд-гетерозигота по НЬБ и НЬС Гетерозиготы по НЬБ от ++ до +++ от+ до++ а-Талассемии легальна ч- + Гетерозигота по а-тЬа1-1 Гетерозигота по а-тЬа1-2 от + ь ф до + + ф + Гомозиготы Компаунл-гетерозиготы Комбинированный ген б Ро Гетерозиготы от ++ до +и+ (++++ для гомозигот) + Компаунд-гетерозиготы Доминантные гетерозиготы (много разновидностей) ++++ ф+ Доминантные гетерозиготы (около 30 разновидностей) Семейный цианоз (мет гемоглобинемия) доминантная гетерозигота -> Ь (5 разновидностей) " Дпя Р-зьп!' томозитот африыепскоге происхождения характерна более легкая форма заболевания Серповиднокле- Серповидиоклеточная точные синдромы анемия Серповидность эритроцитов, р-талассемия Серповидность зритроцитов, НЬС Признак серповидноклеточности Водянка плода Болезнь НЬН Гетерозигота по НЬ Сопз1ап1 Брппа ))-Талассемия ()е (Большая талассемия или анемия Кули) ))' (Большая талассемия или анемия Кули) ()ег() ' -Талассемия Гегерозигота по НЬ 1 ероге ))е, р' и признак брп-талассемии НЬ Е-р-талассемии Заболевания, Конгенинтазьная сопряженные с сфероцнтарная анемия нестабильностью ге- типа Хейнца моглобина Гемоглобины Семейный с аномальной кон- эритропитоз (высокое стантой связыва- сродство к кислороду) ния кислорода М гемоглобин структурных и фланкирующих областях нормальных генов ц-глобннов.
Гомология последовательностей в этих областях заставляет хромосомы неправильно спарнваться, н при рекомбинации нендентнчиых спаренных хромосом возникают дуплнкацнн и делецни (рис. 4.56). Обнаружены хромосомы, содержащие только один ген (а) Делеция 4НЬа Делеция ЗНЬи (или делеция 2НЬа и гетерозигота по НЬСо Зр) или точковая мутации Делеция 2НЬп или точ- + конан мутация Деления одного 11Ьа или О точковая мутация Нарушена терминация + трансляции а-цепи Гомозиготы +++ илн три гена (ааа). Селекция на устойчивость к малярии привела к увеличению в тропических н субтропических популяциях частоты гена НЬа( — а). Это один нз наиболее часто встречающихся типов талассемии. Хромосомы с утроенным локусом (ааа), по-внднмому, практически не вызывают отрицательных эффектов у их носите- 96 4, )2вйствие генов в з' кранахами )В му Еи! ил «1 и а"— на ~ о )ЬР)3,7 тл.н.
гйвмя ..н )ЬЕПСРеяиммнз. мам,з) гьвцюгабоста' изи Азин) атваертлиммнамарм) )ЬРПЮговастаннзи Азии) Рай Рис. 4.57. Делении в гене НЬц. Большая часть делеций встречается часто (см. текст). °; й!) про- тяженность делеций неизвестна. Все делеции можно выявить как до, так и после рождения с помощью рестрикционного картировання. Описаны различные фенотипы, наблюдающиеся при делециях одного, двух, трех и четырех генов а (табл. 4.20, А, рис. 4.57).
Отсутствие одного гена НЬа ( — а)таа) не приводит к заметным гематологическим нарушениям, поскольку три остальных гена остаются активными. Для обнаружения талассемии при делении одного из генов НЬа необходим рестрикционный анализ или количественный анализ биосинтеза а-цепи глобина. Делеция всех четырех а генов ( — †/ — †) приводит к летальному исходу до или во время родов и Таблица 4.2а,л, ц-Талассемии, обусловленные делециями Общее число Общее числа активных делегира- генов ванных генов НЪц НЪц Числа генов НЬц мвзеринских оп)овских активных делщиро- ванных активных делетиро- ваннык Норма Слвбовыраженнвя а-тилассемия (ц-)Ьа!-2) Тяжелая а-талассемия (ц-)Ьа1-!) 2 а)— б) 2 в) 1 2 1 Болезнь НЬН (НЬ Н = 1!4) Водянка плода при НЬуз уввсяедаваны квк от матери, тхк и ог а!ив или !кроме мягкой тога, цри различных комбинвциях может возникать один и тат же о-гьд), отец: норма; б) мать: норма; отец: тяжелея «мйа); б) отел: Следуе! отметить.
что делеции могут быть формы ц-талассемии) от обоих родителей. Кроме феиотиц тяжелой ц-талассемии; к) мать: тяжелая слабая ц-)ьв), мать: слабая ц-)ЬР). известна под названием водянки плода, поскольку наблюдается сильный отек у мертворожденных детей. Большая часть молекул гемоглобина у таких детей состоит из четырех а-цепей (гемоглобин аи или гемоглобин Ваг!). Считается, что плод способен доживать до поздних сроков беременности благодаря присутствию функционального гемоглобина Рог!1алг) (Ьзуз). У африканцев водянка плода практически не встречается, это связано с отсутствием в популяции хромосом, несущих делецию обоих генов а-глобина. Делецня двух генов а ( — †/а+ нли — — /аа) приводит к слабовыраженной анемии, тогда как делеция трех генов ( — а/ †)-к сильной анемии, для которой характерно образование гемоглобина НЬН- тетрамера 1)4 (табл.
4.20, А). Гемоглобин НЬН образуется вследствие недостатка а-глобина на фоне нормального синтеза ))-слабина. Неделе)(ионная а-талассемия ! 972, 11561. Логично предположить, что среди мутаций неделеционной природы имеются такие, которые обусловливают а-талассемию. Действительно, обнаружен широкий спектр таких мутаций (табл. 4.20, Б). 4. Действие генов 97 Таблииа 4.20,Б Мутации нсдслсционной природы, вызывающие а-таласссмию 1972; 1156) !.
Мутиции, нирушающие гает-специфическое расщепление РНК 1. Ген а, ААТААА ААТААС Н. Неактивнан мРНК Саудовская Аравия 1. Стартовый кодаи гена а, 2. Ген а, А1)О АСС« Сдвиг рамки в 14-м кодоне Сардиния Саудовская Аравия Н1. Мутации, нарушающие процесгинг !. Ген а, 5чсопвспвпв !у'5-1: делсция 5 и.н. Средиземноморье (у. Му«нации, нарушающие терминацию трансллции !. НЬ Соп51ап1 ОАА -«САА Брг!пй (О1п] 2. НЬ 1сапа 1)АА -«ААА (1 ув) 3.
НЬ Яеа! Гсос)с 1)АА ОАА (О)п) 4. НЬ Коуа (7АА -«()СА Гаага (Бег) тУ. Нарушение формирования димера а-() !. НЬ Оаопй-Яге (а,) СТО -«ССС« Юге-Вес ючная Азия Греция Негры США Индия Ки «ай Приведенный в таблице перечень не содержит регуляторных мутаций, локализуюшихся перед геном НЬа, однако найдена мутация, нарушающая стартовый кодаи А(3О. Фенотнпически это изменение проявляется как а-талассемия — не образуется функциональной мРНК, поскольку АБО- кодаи, с которого начинается трансляция, 1.2 Онорыенвный ген Х Мутантный ген Генотипы Покус е, Покус о 4 «55 Рис. 4.%. Синтез цепей глобнна прн а-талассемиях.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
