Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 24
Текст из файла (страница 24)
Некоторые гены лу несу~ необычный кодаи, в результате в 75-м положении изолейцин замешен на треонин (тлу). Синтез небелковой гемогруппы также контролируется генами, поскольку они кодируют ферменты, обеспечивающие биосинтез гема. Различные гены глобинов, соответствующие им глобиновые цепи н различные нормальные гемоглобины приведены в табл. 4.!2 и на рис. 4.37. Была подробно исследована структура всех генов глобинов, опубликованы их полные нуклеотидные последовательности (981; 1041; 1200; !273; 1304; 1314).Подобно многим генам млекопитающих, гены глобинов у человека образуют мультигенное семейство и расположены на хромосомах в составе двух кластеров (рис. 4.38, 4.39). а-кластер глобиновых генов занимает 25000 пар оснований (25 т, п.
н.) в коротком плече 1б-й хромосомы. Семейство у+8-генов глобина расположено в коротком плече 11-й хромосомы на участке длиной 60 т.п.н. Пока остается неизвестным генетический механизм, регулирующий координированное функционирование генов на двух различных хромосомах, в результате которого образуется равное количество субьединиц а- и !)-у-типа.
В а-кластере структурные гены расположены в следующем порядке в направлении от 5' к 3', ген эмбриональной «-цепи, псевдоген «-цепи, аданнну (А) ндн глнцнну (О) в положении 136. Не обнаружено различий между двумя генами НЬа. Тетрамеры, образующнеся прн формировании гемоглобнна, показаны я нижней части рисунка. 76 4. Действие генов ФГ Фа~ а',а,' НЬа.....
в т.п.н. Рис. 4.38 Расположение ва хромосоме (1бр) и организация а-глобинового кластера человека. Ч', псевдоген; 1УЯ, интроны (вставочные последовательности, обозначенные белыми прямоугольника- ми). 31, 32, 99 — число пар оснований в интронах [972). т Фа, Б а ЗО 31 104 105 145 Рис. 4.39. Расположение на хромосоме (11р) и организация 8-глобинового кластера человека. ()бозначения см. на рис.
4.38 (972). псевдоген а-цепи и два идентичных гена а-цепи (рис. 4.38). Выяснено расположение генов и в )3-кластере; ген эмбриональной е-цепи, два гена фетальных 7-цепей (ху н '"7), псевдоген )З-цепи, ген Вшепи и ген В-цепи (рис. 4.39). Порядок расположения генов в этих кластерах совпадает с очередностью их экспрессии в онтогенезе. По последовательности нуклеотидов псевдогены мало отличаются от своих функциональных гомологов. Однако в результате различных мутаций стала невозможной нх транскрипция и, следовательно, экспрессия. Предполагается, что псевдогены возникли в результате дупликации, после которой их экспрессия перестала быль необходимой для нормальнозо функционирования ор1анизма. Ген б-глобина, продукт которого составляет лишь 2-3% всего гемоглобина, можно считать геном, который находится в переходном состоянии к псевдогену.
Все глобиновые гены во многом сходны по своей функциональной организации. Каждый из них имеет в составе три кодирующие последовательности, т.е. три экзона. Между 1-м и 2-м зкзонами и между 2-м н 3-м экзонами расположены уникальные вставочные последовательности, или интроны, известные соответственно как 1УЯ-1 и 1УБ-2 (от англ. 1пгегчепзп8 веццепсез) (рис.
4.38, 4.39, 4.40). Интроны транскрибируются вместе с экзонами, так что в первичном транскрипте представлены как кодируюшие, так и некодирующие последовательности соответствующего гена. Вставочные последовательности вырезаются в ходе процессинга, который происходит в ядре, в результате конец первого экзона соединяется с экзоном 2, а конец второго экзона — с экзоном 3, при этом образуется функциональная мРНК, которая и служит матрицей для синтеза гемоглобина на рибосомах (рис. 4.40). Две вставочньзе последовазельносзи идентичны у различных генов 7-8-))-кластера, но отличаются от более коротких интронов генов а-кластера. Детали процесса сплайсннга пока не ясны, однако для его изучения оказались весьма полезными мутации, которые вызывают В-талассемии (см.
ниже) и обусловлены нарушениями вырезания интронов. Все интроны начинаются с нуклеотидов ОТ (донорный сайт) и кончаются дннуклеотидом АО (акцепторный сайт) . зти дннуклеотиды состав- 4. 11ейстаие генов т7 Интронм Точка терминации Точка инициац трансе(типции Фз траиск~ипции Ретупиториме участки е б' абпасти Ген НЬ б Ают»ссс '7'-' '" Экэанм сает АТА ро у А участок бьнекокирующий участок ~ Зьнекоцирующий Транскрипт гена НЬ Р мрнк НЬ б Й.конец !4б С.конец аминокислот НЬ б -тпобиноеаи цепь лают часть так называемых обобщенных последовательностей сайгон сплайсинга.
Более подробно см. в (1041 и 1238). Некоторые детали этапов синтеза гемоглобина (от гена до белковой молекулы) представлены на рис. 4.40 и 4.41. Генетические доказательства несцепленности генов а- и ~)-глобинов появились задолго до определения структуры кластеров этих генов. Было показано, что если один из родителей является двойной гетерозиготой с мутациями в генах а- и ~)-глобинов, а другой- нормальной в отношении гемоглобина гомознготой, то в потомстве выявляются четыре фенотипа: нормальный, с измененным а-глобином, с измененным р-глобином н двойной мутант (рис.
4.42) Рис. 4.41. Краткая схема этапов синтеза белка на примере гемоглобина. Нуклеотиды ДНК гена гемоглобина транскрибнруются (транскрипция) ферментом РНК-полнмеразой с образованием гетерогенной ядерной РНК (гяРНК) Интроны, поскольку онн не содержат структурную информацию, вырезаются. мРНК переносится нз ядра (темно-щрпе) а цнтоплазму (сеепьто-серая), где на рнбосомах осуществляется синтез глобннов (трансляция).
Он делится на следующие этапы инициацию, элоцгацию и термннацию. К образующейся в результате трансляции полнпептндной цепи глобнна присоединяется гем Четыре глобнновые цепи объединяются. образуя функциональную молекулу гемоглобина. Рне. 4.40. Схематическое изображение гена НЬб, первичного транскрнпта этого гена, мРНК НЬ() н полнпептндной цепи б-габбана.
Показаны ретуляторныс последовательности, экзоны н ннтроны Последовательность ро1у (А) добавляется к транскрнпту, интроны вырезаются 78 4. Действие генов ПА ПА и О НЬ А Пз ПА и «Пз ПА „и г ПА ПА и „ПА ПА о „НОРЫПП-2 НЬ А, НЬ Норюпн2 НЬА НЬА, НЬ 5, НЬ Норюпп-2 НЬ Нормпп -2/5 НЬА, НЬ5 Родители 55 П А ««Норюпи2 х ФЕНОТИП НЬ А, НЬ 5, НЬНорк/м 2, НЬ Нормпн2/5 Рае, 4.42. Генетический анализ потомства ог брака двойной гетерозиготы по НЬа (а"""'""') н НЬ)3 (НЬ)3х) с нормальным индивидом, Поскольку гены НЬа к НЬР расположены в разных хромосомах, возникают всевозможные комбинация хромосом я в потомстве обнаруживаются четыре класса в равном соотношении: нормальный НЬ А; НЬ А/Я; признак серповидноклеточности; НЬ А/НЬ НорЫвх-2: признак Норрйпз-2; (10143.
Если бы гены а- и В-глобинов были тесно сцеплены, то в потомстве наблюдались бы генотипы НЬа" и НЬВх, но не было бы двойных мутантов или нормальных индивидов. Подобным образом генетически доказано тесное сцепление генов 6- и В-глобинов: если один из родителей был двойной гетерозиготой с мутациями в генах В- и Б-цепей, то рекомбинантов среди детей не было 110131 (рис.
4.43). Открытие гемоглобина 1.ероге — продукта слияния генов 8- и )3-цепей-послужило биохимическим доказательством сцепления этих генов в составе одной хромосомы 113503 (см. ниже). Вывод о сцеплении генов 7- и )3-глобинов был сделан на основании исследований гемоглобина Кепуа, ген которого образуется прн слиянии этих двух генов. Проматары. Перед каждым глобиновым геном расположены три различные последовательности. Они близки по структуре у разных генов и, судя по всему, участвуют в регуляции транскрипции (рис.
4.40). Их называют промоторными элементами (1041; 12383. В их число входит ТАТА или АТА- гетерозвготность НЬ $/НЬ Нортзпы2 проявляется так же, как у больного родителя. Если бы гены НЬ« и НЬ8 были тесно сцеплены, родительские фенотицы наблюдались бы в незначительной доли потомства, возникая только в результате ыейогнческой рекомбинации (раза. 3.4). Чем теснее сцепление, чем меньше вероятность рекомбинации (см.
Ряс. 4.43). блок (последовательность Хогнесса), который находится на расстоянии в 30 пар нуклеотидов от точки начала транскрипции. Эта последовательность представляет собой элемент промотора, необходимый для точной инициации транскрипции. Другая последовательность, СААТ, расположенная эа 80 пар оснований от стартовой точки, служит сайтом узнавания для РНК- полимеразы. Третий, дистальный, элемент локализован за 80 †1 нуклеотидов, имеет характерную последовательность РцСРцССС (Рп-пурин). До сих пор неизвестно, требуются ли для образования глобинов «энхансеры» (усилители)-генетические элементы, влияющие на эффективность транскрипции независимо от нх позиции или ориентации. Последовательности, расположенные эа геном.
Терминация транскрипции осуществляется примерно через 1000 пар оснований после 3-го экзона гена В-глобина (рис, 4,40). Сигналом расгпепления РНК эндонуклеазой служит последовательность ААААА, к которой затем присоединяется ро1у А- «хвост» длиной в 220 нуклеотндов.
Она не Родители 11о 11 ~)1!* '11" Генотип Фенотип Потомство Генотип вд пд НЬА;НЬдиНЬВ, НЬА,НЬ5; НЬ Ак Феиотип Рис. 4.43, Генетический анализ потомстйа от брака двойной гетерознготы по НЬ9 (НЬ()к) и Ньб (Ньбвх) с нормальным индивидом. Очевидно, что гены б- и б-цепей расположены иа одной хромосоме и тесно сцеплены. Все потомки наследуют либо аномалию бк, либо бвк Среди детей не наблюдается нормальных индивидов или сложных гетерозигот, аналогичных родительскому типу.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
