Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 27
Текст из файла (страница 27)
Молекула НЬ третьего нуклеотида в!39-м кодоне, поэтому 13, туаупе всего на пять аминокислот длиннее норзанимающий первое положение в 140-м кодоне, мальной, поскольку через пять кодонов имеется используется как третий нуклеотид 139-го кодо- стоп-кодов ТРАО. на и возникает новый кодаи ААБ, кодирующий 86 4 )2ействие генов 9 ! 2 22 50 66 67 Н6 !17 12Ь 126 б -цепь Й .цепь Твг Авп А!а зег аег 5ег Твг О!н Тпг А1е Авп 01« М«1 Н!в Ргв Ча! 61«Агй ТМ Ни (.яроги Голландии Еароге Балтимор (.ероге Вашингтон— Бостон Мп)аг(а Р Сопйо Р М1!02!с юшей при мутации в стоп-кодоне гена НЬа, например при мутации «гемоглобин Сопл!ап! Брппй» (рис 448) В этом случае трансляция происходит без сдвига рамки считывания Совершенно естественно, что делеция, которая приводит к фенотипу «гемоглобин %аупе», локализуется вблизи ко!ща а-цепи Действительно, любая делецня, вызываюшая сдвиг рамки считывания на протяженном участке структурного гена, по всей вероятности, будет приводить к синтезу функционально неактивных полипептидов Фенотипически это проявится как «талассемия», и продукт гена вообще не будет обнаруживаться (как при Вс-талассемии) По-видимому, возникновение делеций является следствием ошибочного спаривания между гомологичными последователь- рнс.
4дч Составные гены 86 и 68 В верхней части рисунка указаны 1О аминокислот, по которым гемоглобины 8 и В различаются, в остальном эти молекулы идентичны Обнаружено три различных типа гемоглобина 1.ероге В случае (дроге (Голландия) кроссинговер произошел на участке между 22-м и 50-м аминокислотными остатками Локализовать точку рекомбинации точнее не удается, так как между этими амино- постами во время мейотического или митотического деления развивающихся генеративных клеток При рассмотрении нуклеотидных последовательностей, окружаюших области делеций у различных делепионных мутантов, обнаруживаются участки гомологии, которые могут быть причиной неправильного спаривания Если оно произошло, последующие рекомбинапионные события приведут к возникновению делеций различной протяженности Результатом неправильного спаривания может быть и образование комбинированных (или составных) генов Белковые продукты таких генов состоят из )х(-концевой части одного глобина и С-концевой части другого В качестве примера можно привести гемоглобин Еероге Его синтез контролируется комбинированным геном НЪЬ-Т') кислотами последовательности гемоглобинов 8 и 6 идентичны В случае гемоглобина Тероге (Балтимор) кроссинговер происходит между 50-й и 86-й аминокислотами, а в случае гемоглобина 1.ероге (Вашингтон- Бостон) между 87-й и 117-й Подобным образом локализованы участки кроссинговера для ряда гемоглобинов ()-8 и анти-$ ероге г1082) 4 Действие генов 87 144 145 146 1Ы 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 аао оао сас оаа осо сос О!40 соо осо еос саа ооо соа о!а аао Ьув туг Н в зтОР НЬ МСКеея В001с гав атсР г'ггчг ~~1 гечгчу~~ггге аае оао сас асо аао сос осо оос Ооо соо осс аао оос оао оаа ! гГ гг гг ~à — ~ Г гà — 4à — г! Г! Г Сух Туг Ни Таге Ьув Сее А1о Рае Ьео Ьео зег Авп Рае Туг 5ТОР НЬ Та!4 г чг ~~г 'гг ъг гг гг гг ~Г гг АА6 А60 АОС АСО АА6 ГОС 6СО ООС 006 С06 ОСС ААО ООС ОАО ОАА НЬ Сгапятоп Ьув зег Хео таге Ьув 'хео А1в Рпе ген хео 5ег Авп Р!и туг 5ТОР 144 !45 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 Рис.
4.50. У-конец гена (1-глобииа. Нормальная цепь (1-глобииа содержит 146 аминокислот. Гемоглобии Мскеев Носи состоит из 144 аминокислот, так как в результате мутации 145-й тирозиновый кодон (ТА(т превращается в стопкодои т)АА. В случае гемоглобина Та!г луплицированы два последних нуклеотида 146-го кодона (АС), а в случае гемоглобина Сгапмоп — два последних нуклеотида 144-го кодона (АО).
Соответствующие нуклеотиды подчеркнуты одной и двумя линиями. Возникающие в обоих случаях (рис. 4.49). Известно несколько таких генов, возникающих при кроссинговере в разных точках. Они различаются по относительной длине последовательностей б- и !3-генов, входящих в их состав (рис. 4.49). Гемоглобин Кепуа возникает в результате ошибочного спаривания генов НВАТ и НЬВ и последующего кроссинговера. Его хромосома содержит только ген НЬоу и комбинированный ген НЬАТ-!3 (рис.
4.51). Дупликаиии. Дупликации могут охватывать целые гены. Именно так произошло в ходе эволюции различных цепей глобина. На более поздних этапах нри внутрихромосомных дупликациях появились два гена а-глобина и два гена у-глобина (ху и оу). Известны внутригенные дупликации. Например, при мутации «гемоглобин Огаду» в а-цепи глобина дуплицированы остатки 116-118 11136]. Дупликации одного или двух нуклеотидов могут приводить к мутациям со сдвигом рамки считывания.
Подобные мутации обнаружены вблизи конца гена !3-цепи 1313. Возникновение гемоглобина Тай является сдвиги рамки считывания приводят к тому, что продукты этих генов идентичны, начиная со !47-го остатка вплоть до стоп-кодоиа (158-й). Скобки указывают триплетные кодоны, соответствующие нормальной послеповательности, которая изображена в верхней части рисунка.
Амипокислотные последовательности гемоглобннов Та!г и Сгапв!оп были определены в прямых экспериментах, оин в точности соответствуют нуклеотидной последовательности нормального гена 13-глобина. следствием дупликации нуклеотидов АО после !46-го кодона, а гемоглобина Сгапгйоп — дупликации АО сразу после 144-го кодона в б-цепи (рис. 4.50). В положениях 145 и 146 этого гемоглобина находятся аминокислоты, которые не встречаются в соответствующем участке у других вариантов В-глобю!а.
Гемоглобин Тай имеет нормальную аминокислотную последовательность до 146-й аминокислоты включительно. Нормальная В-цепь содержит 146 аминокислот. Сдвиг рамки считывания при дупликации двух нуклеотидов в случае гемоглобинов Та14 и Сгапатоп приводит к возникновению идентичных рамок вслед за 146-м кодоном. Оба мута!ггных гемоглобина имеют на С-конце добавочные аминокислотные последовательности, которые кодируются нуклеотидами, расположенными непосредственно за нормальным стоп-кодоном.
Термннация трансляции в этом случае происходит с участием нового нонсенс-кодона (13АА) в положении 158 (рис. 4.50). Если (тупликация одного или двух нуКлеотидов происходит внутри гена, а не у б-Р ЙЬЬероге НЬ анти. Ьероге (НЬ М(уаг(а, НЬ Сонно, НЬ б(1(от(с НЬ Кепуа ау НЬ антн-Кепуа Рнс. 4гб), Образование составных генов гемоглобинов.
Ошибочное спаривание между генами НЬ6 и НЬВ с последующей рекомбинацией внутри структурного гена приволит к возникновению составного гена 61) (НЬ 1.ероге), при этом возникает и делеция нормальных генов НЬВ и НЬЬ. Второй продукт такого негомологичного кроссинговера содержит составной ген бь, перед которым имеется нормальный ген НЬб и за которым-ген НЬВ. Такие гены НЬ анти-Ьероге его конца, рамка считывания нарушается на большом протяжении. Маловероятно, что при этом будет сннтезироваться функциональная молехула глобина.
Дупликации, как и комбинированные гены, должны возникать в результате неравного кроссинговера (рис. 4.49 и 4.51). Действительно, вариант гемоглобина анти-Ьероге встречался несколько раз и был описан под названием гемоглобин НЬ М)уада, Р-Сонно или Р-М1ог(с (рнс. 4.49). Предполагаемый вариант анти-Кепуа (оу, "у, б, б-ау, 6, б) (рис. 4.51) не был до сих пор обнаружен. Дуплнкации, так же как и делеции, возникают, по-видимому, вследствие ошибочного спаривания и последующего негомологичного кроссинговера (рис.
4.51). 88 4. Действие генов б В-ау б  — — — ь — — ч. ь — — ~ действительно были обнаружены (НЬ М|уаг)а, НЬ Р. НЬ Сопяо, см. рис. 4.49). Ошибочное спаривание между НЬ() и НЬ"т с последующей рекомбинацией приводит к возникновению гибридного гена "у-б, известного как НЬ Кепуа. На схеме показано, каким обхватом в случае НЬ Кепуа нормальные гены НЬ у, б и б утрачиваются, а ген НЬоу сохраняется. Предполагаемый НЬ анти-Кспуа в настоящее время не обнаружен.
4.3.4. Талассемии ('31; 972; 138; 1253; 222; 97н) Генетически детерминированное снижение илн полное подавление синтеза той нли иной цепи гемоглобина обусловливает ряд разнообразных патологических состояний, известных под общим названием кталассемии». Это слово происходит от греческого «Раласс໠†Средиземн море, первоначально оно отражало средиземноморское происхождение большинства индивидов — носителей генов, ответственных за талассемню. Хотя с точки зрения географии нли этнографии этот термин нельзя считать правильным, он используется достаточно широко.
Все случаи талассемии можно под- )еб.иим 4.17. Мутации, приводящие к р-талассемии [972; 12531 Этническая группа Тип талас- семии Изменение в последо- вательности Локализация Жители Средиземноморья Негры США С вЂ” Т А — С А — О А-О Т-С Курды Китайцы Негры США Негры США 2. 3. ре в' Китайцы Жители Средиземноморья Индийды А — Т С вЂ” Т О А !'10 ре 1ЧБ-1, поз.
1 1ЧЯ-2. поз. 1 Π— С Т-С !ЧБ-1, поз. 5 1ЧБ-1, поз. 6 акцепторные участки )ЧБ-1 ре Индийцы Негры США лелеция 25 п.н. А О Китайцы Жители Средиземноморья а В С. Т Т-О С вЂ” О Т-О О-А р" ре рКВО5555 Т вЂ” А О-А Π— Т Негры США Жители Азии Жители Средиземно- морья Мутации, нарушающие транскрипцию а) удаленнь5е регуляторные элементы — 87 — 88 б) ТАТА-последовательность — 28 — 28 — 29 Нарушения расщепления РНК на 1000 т. п. н. далыпе экзона 3 Неактивная РНК а) нарушения терминапни колон 17 кодон 39 колон 15 б)мутации сдвига рамки кодон 8 кодон 16 кодон 44 кодон 8)9 кодон 41/42 кодон 6 кодон 71/72 Мутации, затрагиваюгцие процессинг РНК а) границы сплайсинга донорные участки !Ч8-1, поз.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
