Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 23
Текст из файла (страница 23)
Впоследствии, по мере совершенствования методов электрофореза, стали выявляться все новые и новые варианты гемоглобина. В настоящее время их известно более 400 111941. Следующими вехами в изучении гемоглобина следует считать установление его полной амннокислотной последовательности (Браунитцер и др., 196!) (10163 и трехмерной структуры (!165; 1265). Позже стали понятны структурно- функциональные взаимоотношения, были обнаружены различные типы мутаций; делеции и сдвиг рамки считывания. Выделение мРНК гемоглобина позволило по-новому взглянуть на структуру и функционирование гена, открыло новые пути к пониманию механизма его действия.
Исследования гемоглобинов на молекулярном уровне продвигались очень бистро. В настоящее время известны полные нуклеотидные последовательности ряда генов гемоглобинов вместе с фланкирующими их последовательностями, мы хорошо понимаем организацию гемоглобиновых генов, изучена природа мутаций, затрагивающих гемоглобины, в особенности при талассемиях.
Следующий раздел посвящен генетике гемоглобинов. 4.3.2. Генетика гемоглобина Молекулы гемоелибингь Молекула человеческого гемоглобина состоит из четырех полипептидных цепей. Молекула гемоглобина обозначается общей формулой аз()з, которая показывает, что в состав молекулы входят две пары сходных цепей глобнна (13483. Большинство разновидностей гемоглобина человека имеют идентичные н-цепи и различаются по другим цепям. К каждой цепи глобнна в специфическом участке присоединяется молекула небелковой природы †гемогруп, или гем (рис.
4.34). Четыре глобиновые цепи, каждая со своим гемом, образуют функциональную молекулу гемоглобина, которая переносит кислород из легких в ткани. Молекула глобина построена нз!40 с небольшим аминокислот, которые расположены в строго определенном порядке(рис. 4.35). Последовательность аминокислот в белке (например, в гемоглобине) считают его первичной структурой. Пространственное расположение соседних остатков называется вторичной структурой, а трехмерное расположение белковых субъединиц-третичной структурой (рнс.
4.34). Термин четвертичная структура относится к взаимной организации четырех субьединиц в составе функционирующей молекулы. Преобладающим типом гемоглобина у детей и взрослых является НЬА, или гемоглобин взрослых (азб,). Его отличительная черта — строение (3-цепи (рис. 4.35). а- н В-цепи различаются по многим аминокнслотным остаткам. У всех взрослых есть небольшое количество (2 — 3 "/О) гемоглобина НЬАз(изба).
Характерная для него 6-цепь отличаегся от !)-цепи только по десяти амннокислотным остаткам. После рождения у всех детей обнаруживается также небольшое количество (меньше ! о) фетального гемоглобина НЬЕ:а,у, (см. ниже). у-цепь значительно отличается от а- и В-цепей. а-цепн НЬА, НЬА, н НЬЕ идентичны.
Существует несколько типов гемоглобинов, характерных для эмбрионального и фетального развития. Ь-цепи напоминают по амннокислотному составу а-цепи (1! 551, а е-цепи похожи на В-цепи (1232). ~-цепи, вероятно, появляются раньше других в эмбриональном развитии. ~- и е-цепи нсче- НС2 Туг Ряг. 4Д4. Диаграмма показывает трехмерное строение (3' структура) типичной глобиновой испи, состоящей из восьми спиральных н шести неспиральных участков. Чтобы упростить сравнение различных глобиновых цепей, их спиральные фрагменты обозначены буквами оз А до Н, а неспнральиые участки -двумя буквами, например СР, РО и т.д. Черной волнистой линией показано пространствевное расположение различных аминокислот (2' структура). Аминокислоты пронумерованы с Тя-конца, начиная с А!.
Номер относится к конкретной аминокислоте, расположенной в данном положении, зто могут зают через 8 10 недель внутриутробного развития (рис. 4.36) [13641. Затем преобладающим становится гемоглобин НЬР(азуз), который отличается от других присутствием 7-цепи. Известно два типа 7-цепей: с аланином ("у) илн с глицином (оу) в 136-м положении. Существует и третий тип 7-цепи с треонином вместо изолейцниа в 75-м положении [!281; !319!.
Он встречается у 10 — 15% эмбрионов и, судя по всему, не связан с каким-либо нарушением. Гемоглобин аз!)з обнаруживается уже на 6 — 8 неделе развития плода [1319; 13641. 4. Действие генов 73 быть разные аминокислоты в различных глобиновых цепях. Структурно эквивалентные остатки одинаково обозначаются во всех гемоглобинах независимо от вставки или делении аминокислот. Обратите внимание на вставку небелковой пепи гема между Е7 и Ех.
Аминокислотные остатки в позициях Е7 (гистидин), Е!! (валин) и Н82 (тирозин) особенно важны для функционирования гемоглобинов млекопитающих. Буквы М, т7 и Р в молекуле гема обозначают соответственно метиловую, виниловую и пропионовую боковые цепи [1265). Синтез 7-цепей у эмбриона происходит в основном в печени и селезенке, но могут они синтезироваться и кроветворными клетками костного мозга.
Наоборот, В-цепи, в детстве и в более зрелом возрасте синтезируются главным образом в костном мозге, однако синтез вне костного мозга также возможен [1364). Различные типы гемоглобина перечислены в табл. 4.12. Все нормальные гемоглобины человека, которые были исследованы, имеют идентичную трехмерную структуру (рис. 4.34), существенную для переноса кислорода. Все 74 4 действие генов 4РР Рв 'В РВ РИ ЯЦ РИ1не в" Ги ЯВ Яее Рп Рр Я» йя Р„ и 6 яяе яв в! яв м ж ВР РИ Рвее нв и % РРР РВ Ри Рп 'Ри ж Месяцы поппе Роидение ро1ндения Месяцы да роидения яе 3 я $ ВР а ек С,О Ря Ра яе Рв пя ЯРР Ри Ри ае Ря Ри аР яя Яеи РРР 'РРР Рке яи ия 111 яя! РРР ж щ аР ЯИ Ря РИ яе ВР 1 Ы ЯРЯ Яя ВР ВЯ ЯВ Гп РИ ЯРЯ ВЯ ИР я » и и ЯЦ ЯЯЕ Ри ЯРЯ РВ ЯЯЕ Ря'ЯЯЯ ЯЦ ЯЯЕ ЯИ ЯЧ РИ ВЯ ВЯ КЯ Рк Га ЦЯ Ра Ра РВ ВР М Га ЯЯЗ ЯРЯ>1и Га Ре ЯРЯ РР Ье Н рис. 4.35, Первичная структура аминокислотнои последовательности 13-цепи нормального гемоглобина взрослого человека (гемоглобина А).
Аминокислоты„участвующие в образовании характерных участков а-спирали, заключены в квадраты Остатки аминокислот, не участвующие в образовании спирали, заключены в вытянутые прямоугольники. Показано месго прикрепления гема. Специфическую аминокислотную последовательность Р3-глобиновой цепи полезно сопоставить с трехмерным строением молекулы, показанным на рис. 4.34. рие, 4,34. Онтогенез пеней гемоглобина человека до рождения и в первые несколько месяцев после ро:кдения.
Верхняя диаграмма отражает изменения синтеза различных цепей глобина в ходе развития. Нижняя диаграмма указывает на характерньЯе места эритропоэза, меняющиеся в ходе развития. Наблюдается замечательное совпадение во вРемени синтеза а- и Ягцепей и эРитРопоэза в желточном мешке, синтеза у-цепи и эритропоэза в печени и селезенке, синтеза 13ч1епи и эритропоэза в костном мозге Г!2303.
Стадия Эмбрион Ооьтег 1 Ооьаег П Реп)апг) ! р «г ег «г 72 а, Г, л аг уг а,11 агбг Плод Взрослый человек А Аг Глабиновмй гвн Глабинаввя цвпь а Ат и Ат а-а а-а агА72 а2072 Е 12 2 ага 12~ ~72 Гемоглобин 1207 г Рогт1влб агбг агбг А2 цоигвг 1 6оьавг 2 Таблица 4.12.
Гемогдобнны человека Гемоглобин Структура глобиновые цепи различных гемоглобинов имеют общее эволюционное происхождение и возникли в результате последовательных дупликаций генов (см. разд. 7.2.3). Чем больше сходство между двумя цепями, тем позднее в эволюции произошла дупликация. Очевидно, цепи лу и оу, которые различаются по одной аминокислоте, дивергнровали позже всех других, а дупликацня генов !)- и а-цепей произошла в весьма отдаленном прошлом. Гены гемоглобина. Аминокислотная последовательность каждой глобнновой цепи кодируется своим собственным геном.
В гаплоидном наборе у нормального человека присутствует по крайней мере по одному гену а, р, у, 8, е, «и по крайней мере падва таких гена — в диплоидном наборе. В большинстве популяций человека ген а-цепи существует в дуплицированном состоянии, причем отличий между двумя а-генами не рне. 4.37. Нормальные глобнновые гены человека. Цепи !1-, бн к- н «-гдобннов коднруются уникальными генами. Гены, коднрующне цепи па у-глобннов, дуплнцнрованы. Две у-цепнпродукты генон НЬ"у н НЬоу — отличаются друг от друга по одному амннокнсдотному остатку, 4 1)ействие генов 75 обнаружено 113503. Имеются два гена у-цепей "у н ну, которые различаются по кодону, детерминирующему аминокислотный остаток в 13б-м положении.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
