Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 21
Текст из файла (страница 21)
Потребление больших количеств молока и молочных продуктов вызывает у таких дефектных по лактазе больных метеоризм и чрезмерно повышенную перистальтику. У большинства людей, происходящих с северо-запада Европы, такие проблемы не возникают, поскольку уровень лактазы у них достаточно высок )разд. 7.3.1; )1924; ! 9223). В разд. 4.2.2.5 были описаны патологические состояния, вызванные нарушениями всасывания, переработки и утилизации предшественников коферментов !витаминов). Эти болезни можно лечить необычно высокими дозами конкретных витаминов. Однако с эволюционной точки зрения даже нормальная потребность в витаминах может рассматриваться как множественная Гииофиз Стииуллини аированиа шастванниии зола) 66 4 Действие генов рие 4 З( А Механизм отрицательной обратной связи между гипофизом н корой надпочечников Кора надпочечников стимулируется гипофизарным гормоном АКТГ (АСТН), конечный продукт синтеза кортикостеронов — кортизол-ингибнрует образование АКТГ, в то же время гонады стимулируются гормоном ФСГ (гБН) до тех пор, пока продуцнруемые ими андрогены (или зстрогены) не ингибируют образование ФСГ Б Прн адреногенитальном синдроме образование генетически обусловленная недостаточность, поскольку н тт'еигозрога стаиа, и Е сей способны синтезировать практически все витамины.
Ь-аскорбиновая кислота (витамин С) играет роль мощного восстановителя в метаболизме млекопитающих и синтезируется почти всеми видами, за исключением человека, высших приматов и морских свинок Люди нуждаются в постоянном «лечении с помощью замещения», которое, к счастью, обеспечивается нормальным питанием Однако а исключительных ситуациях, например, в дальних кортизола ннгибнруется вследствие генетического дефекта Это оказывает двоякое воздействие на гипофиз Образование АКТГ не ннгибнруется Аномально высокое содержание АКТГ ведет к образованию избытка предшественников корти- зола, которые подавляют образование ФСГ из-за их химического сходства с андрогенамн В результате происходит маскулинизацня женщин Введение кортизола восстанавливает нормальную обратную связь плаваниях прошлых столетий, когда пища не содержала достаточного количества витамина С, развивалась цинга Другие метаболические пути, утраченные в ходе эволюции, — это пути синтеза так называемых, незаменимых аминокислот Для некоторых бактерий и грибов эти незаменимые для нас аминокислоты таковыми вовсе не являются, а могут синтезироваться из простых источников азота, таких как аммиак До сих пор мы рассматривали диетическое лечение в основном редких, наслед- 4.
Действие генов 67 ственных вариантов с ярко выраженными эффектами. Однако даже при простом измерении концентрации фенилаланина в сыворотке, кроме крайних, классических случаев ФКУ, обнаруживаются случаи легкой гиперфенилаланинемии. Для поддержания «нормального» в обычном понимании этого слова развития таким людям не нужно придерживаться специальной диеты. Однако имеются данные, указывающие на несколько повышенную подверженность болезням гетерозигот, у которых снижена активность фенилаланингидроксилазы. Если это подтвердится, можно будет сказать, что такая чувствительность зависит от количества избыточного феиилаланина, остающегося после удовлетворения нужд синтеза белка. В разд. 6.1.2 мы обсудим генетический полиморфизм. Установлено, что треть всех находящихся в крови человека ферментов встречается в различных молекулярных формах, часто с неодинаковой активностью.
Это означает, что метаболические пути слегка отличаются у разных индивидов (за исключением однояйцевых близнецов), т.е. человек «биохимически индивидуален» 12251. Одна из особенностей такой индивидуальности заключается в том, что для оптимального развития пищевые потребности разных людей могут слегка отличаться. Этот «генотрофический принцип» является частью взаимной адаптации индивида, его конкретной генетической конституции и окружающей его среды.
4.2.2.10. Необнаруженные дефекты ферментов Сколько ферментов у человека и какие дефекты ферментов известны'. Некоторые метаболические пути пока еще не выяснены. Поэтому никто не знает точного числа ферментов у человека. Согласно приблизительным оценкам, оно достигает по меньшей мере 10000. Примерно для 200 ферментов, или для 2%, известны дефекты. Как быть с остальными 98%? Во-первых, очевидно, что имеется большое количество наследственных заболеваний, которые, судя по всему, вызваны именно дефектами ферментов, но это пока не подтверждено с помощью соответствующих методик.
Большинство аутосомиорепессивньзх заболеваний, перечисленных в каталоге Мак-Кьюсика, могут принадлежать к этой группе Г1331. Какие дефекты ферментов неизвестны? Рнс. 4.32 иллюстрирует нашу попытку сравнить основную группу метаболических путей Г1201, для которой известны многие дефекты ферментов, с другими группами, для которых известны лшпь отдельные нарушения, Хорошо изучены дефекты ферментов: а) катаболических путей углеводов (например, нарушения гликолиза при наследственной гемолитической анемии); б) катаболических путей некоторых аминокислот 1например, фенилкетонурия); в) катаболических путей деградации строительного материала клеток и внутри- клеточного материала в лизосомах (или, например, мукополисахаридозы); г) катаболических путей детоксифнкации и выделения внутренних метаболитов (например, аргининемия); д) некоторые конечные реакции на вспомогательных ответвлениях пути метаболизма нуклеиновых кислот (например, недостаточность по гипоксантин-гуанин— фосфорибозилтрансферазе); е) анаболических путей синтеза биомолекул, необходимых для специальных регуляторных функций (например, дефекты образования тиреоидных гормонов); ж) некоторых путей трансмембранного транспорта (например, цистинурия); з) некоторых ферментов репарации ДНК (например, пигментная ксеродерма; разд.
5.1.6.3); и) некоторых метаболических путей, связанных с потреблением и утилизацией предшественников коферментов (например, рахит, резистентный к витамину 13). Мы практически ничего не знаем о дефектах: а) ферментов, связанных с процессами митоза и мейоза; б) ферментов, необходимых для синтеза ДНК или РНК, за исключением нескольких ферментов, участвующих в репарации; 68 4 Действие генов Стадия 1 Стадия !1 С адия111 рис. 4 З2 Основные катдболические (темные стрелки) и диабоиические (светлые стрелки) пути Большинство дефектов ферментов у человека, за исключением некоторых дефектов синтеза белка сыворотки, затрагивают катаболические пу ги [! 20) в) ферментов, участвующих в биосинтезе белков; г) систем запасания энергии, в особенности системы цитохромов; д) ферментов, участвующих в синтезе веществ, используемых как нейромедиаторы в центральной и периферической нервных системах; е) анаболических путей синтеза многих аминокислот, жиров и липидов; ж) анаболических ферментов синтеза компонентов тканей, таких как сфинголипиды, муколипиды и мукополисахариды; з) цикла трикарбоновых кислот, ферменты которого выполняют как катаболические, так и аиаболические функции.
Короче говоря, наши знания ферментных дефектов у человека не только не полны, но и крайне односторонни. Чаще всего такие нарушения затрагивают собственные, так называемые «домашние» функции клетки, При этом для большинства главных анаболических функций никаких дефектов ферментов до сих пор не найдено Картина выглядит более полной для катаболических путей и для биосинтеза некоторых специализированных молекул, таких как гормоны.
Почел<у над< так л<ало известно о дефектах ферментов, учасн<вую<аих в основных лро!<есса.х образовании < труктуры клетокз Действительно, почему? Отчасти это объясняется методическими трудностями. Легко получить клетки крови,но не печени и тем более мозга. Проблема доступности материала актуальна и для анализа генетического полиморфнзма Большинство известных в настоящее время примеров полиморфизма касается именно различных компонентов крови.
Если бы нашим органом мышления и чувств была кровь, а не мозг, наше невежество в области генетики поведения было бы давно преодолено (разд 6 2) И все-таки вряд ли односторонность знаний в этой области можно полностью объяснить методическими трудностями 4. действие генов 69 Скорее всего нарушения ферментов, которые участвуют в построении главных структур клетки, приводят к летальным эффектам. Например, трудно представить себе, что можно жить почти при полном отсутствии активности ДНК-полимеразы. Ведь такое нарушение вызвало бы снижение скорости или полное подавление репликации ДНК, а следовательно, и деления клетки. Это верно также для цикла трикарбоновых кислот или для синтеза жизненно важных метаболитов. В большинстве случаев для сохранения нормальной функции достаточно 50'4 нормальной активности фермента.
Об этом свидетельствуют данные, полученные для гетерозигот с ферментативными нарушениями. Для выявления таких гетерозигот необходимы крупномасштабные популяционные исследования. Следует учесть, однако, что для многих ферментов характерна выраженная межиндивидуальная вариабельность активности, которая затрудняет, а нногла просто сводит на нет попытки обнаружения гетерозигот. Эта вариабельность и в особенности тот факт, что 50;гч-ная активность у гетерозигот обеспечивает выживание в обычных условиях, показывают, что метаболизм обладает замечательным запасом прочности, позволяющим организму противостоять отклонениям.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
