Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Пишу для этого ребенка готовили специально, поскольку для достаючного снижения уровня фснилаланина весь содержащийся в продуктах азот пришлось заменить (кислотньгм) гндролнзатом казеина... Для удаления феннлаланина и тирознна его обрабатывали активнрованным углем, промы- НΠ— в С ГБ:Л,- Тиразииоз а,б-дигмдрокеифвмиппйровимагрвдиил кислот» ~ но СЭ СН вЂ” Соон НО ' "'фЕ::" 2 2 Лечение ребенка начали в стационаре, что позволило вести тщательное наблюдение. После четырехнсдельной диеты, полностью исключающей фенилаланин, серьезных клинических изменений, кроме потери веса, отмечено не было.
Уровень этой аминокислоты в плазме и моче снизился до нормально~о, уменьшилось выделение фенилпировиноградной кислоты, а железохлористая реакция, служащая для определения количества фенилпировиноградной кислоты в моче, стала отрицательной 1рис. 4.25). Впоследствии, вероятно, в результате распада тканей возникла общая аминокислотурия. Поэтому в пищу стали добавлять фенилаланин (в диету включили молоко); потребления 0,3-0,5 г оказалось вполне достаточно для нормальной прибавки веса и улучшения биохимических показателей.
4 действие генов б1 27 ф 20 Д 24 -б 00 500 тт с 400 ЗОО 200 о 1 00 0 4 10 Дак 1951 $ Я ен В! 00 Вс яс ОО 43 40 б 20 сО я касс 4 нй з асс 2 ь.си 1 — 0 Рис. 4.25. Исследование метаболизма ребенка, больного фенилкетонурией, сразу после лечения с помощью диеты, лишенной фенилаланина. Содержание фенилалаиина в сыворотке и моче быстро снизилось до нормального уровня. До- При дальнейшем амбулаторном лечении на протяжении нескольких следующих месяцев показатели умственного развития девочки улучшились: она научилась ползать, глаза ее стали ярче, волосы темнее, она не плакала и не била себя по голове. Чтобы ответить на вопрос, не было ли наблюдавшееся улучшение случайным, в пищу стали добавлять 4 г фенилаланина в день.
Вскоре мать сообщила о явном ухудшении в состоянии ребенка. При госпитализации у девочки были вновь обнаружены биохимические и клинические изменения (рис. 4.25). Этот случай продемонстрировал благотворное действие диеты с низким содержанием фенилаланина на больных ФКУ. В той же статье авторы писали, что «.., проводятся дальнейшие контрольные испытания, причем особое внимание 24 5 5 17 18 2б 3 18 Нна. Фас. Март Ноябрь Дак 1952 бавление в пищу 4 г фенилаланина в день приводило к быстрому возрастанию содержания фенилаланина 1Вгс!ге1, !954, Вкр Мег1.
Внтк, 12, 114. 118). уделяется очень маленьким детям, которым можно помочь в большей степени. чем остальным категориям больных.» Успех диетического лечения был подтвержден другими группами исследовагелей. Некоторые сомнения связаны с тем, что, с одной стороны, какая-то часть больных ФКУ, не подвергавшихся никакому лечению, имела нормальное умственное развитие, с другой стороны, иногда лечение не помогало.
Несмотря на указанные противоречия, в настоящее время твердо установлено, что диета приводит к существенному улучшению развития больных ФКУ. Важно, однако, выполнять два условия. 1. Для предотвращения повреждений мозга необходимо начинать лечение буквально с первых недель жизни. 2. Необходимо тщатедьно следить за 62 4. 22ействие генов Рие.
4.акь Клеэки штамма Вяггйю хим!!и, нуждающиеся в фснилаланине, инкубируют на поверхности а)ара. Рост можно наблюдать только то~да, когда в тестируемой пробе крови повышсн уровень фснилаланина. В этом случае вокруг капли крови заметен бактериальный рост. Диаметр зоны роста прямо пропорпионален кон- метаболическим статусом ребенка, в особенности за уровнем фенилаланина. Лечение не обязательно проводить в течение всей жизни, поскольку мозг взрослого человека, судя по всему, устойчив к аномальным концентрациям метаболитов, характерным для ФКУ. У мне~ их женшин, излеченных от ФКУ, родились дети. И хотя эти дети бьши гетерозиготами, примерно у 90% из них наблюдались признаки выраженной умственной отсталости 111962. Следовательно, внутриматочная гиперфенилаланинемия вредна для развития плода. Чтобы предотвратить это осложнение, для всех больных ФКУ необходимо с самого начала беременности соблюдение тщательно контролируемой диеты с низким содержанием фенилаланина.
Подобные проблемы могут возникать н для других врожденных излечимых нарушений метаболизма. Гепетичшкия гетерогенность ФКУ. Возможность успешного лечения этого заболевания в раннем детстве, до появления центрации фениланина в крови. А. Точки со стандартными концентрациями фснилаланина, которые возрастают слева направо. Б. Пробы крови здоровых людей. В. Образцы крови с повышенным содержанием фенилалаиина (от 6 ло 12 мг%).
клинических симптомов, привела к мысли о необходимости обследования новорожденных. В большинстве высокоразвитых западных стран такое обследование уже проводится. Установлено, что частота ФКУ варьирует от 1:6000 до 1:20000. Метод обследования должен быть простым и недорогим. Как правило, для этого используется так называемый тест Гатри, основанный на том, что бактерии, нуждающиеся в фенилаланине, растут на капле крови только в том случае, если она содержит фенилаланин в достаточно высокой концентрации г11!61 (рис, 4.26). Таким образом, только кровь младенцев с высоким уровнем фснилаланина сможет обеспечить рост этих бактерий. Вскоре после того, как началось систематическое обследование новорожденных, стало ясно, что не каждый ребенок, имеющий необычно высокий уровень фенилаланина в крови, болен ФКУ.
У многих была острая гиперфенилаланинемия, не приводящая к возникновению клинических симптомов. У другой группы детей высокий 4 Действие генов 63 уровень фенилаланина в крови поддерживался очень недолго н спонтанно нормализовался. Обнаружился полный спектр биохимической и генетической гетерогеиности. Неизвестно, сколько существует типов мутаций с различным фенозипическим проявлением.
Однако нет причин а рпоп предполагать, что вариабельность в данном случае будет меньше, чем для глюкоза-6-фосфат — дегидрогенаэы (см. 4.2.22). Обнаружено, что при редко встречающемся варианте дефектна не фенилаланин— 4-гидрокснлаза, а дигцпроптерндннредуктаза — фермент, необходимый для поддержания активности гидроксилазы. Многие нз обнаруживаемых фенотипов могут возникать в результате сложной гетерозиготности по мутациям с различными молекулярными характеристиками. С практической точки зрения важно отметить, что остаточная активность гидроксилазы, составляющая 10% нормальной, обеспечивает нормальное соматическое и умственное развитие без специальной диеты. Чтобы знать возможные фенотипическне последствия двойной гетерозиготности по различным вариантам фенилаланингидроксилазы, необходимо изучение фермента у отдельных гетерозигот.
Для глюкоза-6-фосфат — дегидрогеназы этот вопрос решить сравнительно просто, так как она содержится в эритроцитах и для анализа достаточно взять у человека кровь. Совсем иная ситуация с фенилаланингидроксилазой. Ее можно обнаружить только в клетках печени, поэтому для анализа этого фермента необходим материал биопсии. Но данная процедура не безопасна и обычно не используется в исследовательских целях.
Возможно в буду|цем удастся «включатьв ген, ответственный за фенилкетонурию в фибробластах или лнмфоцитах, тогда необходимые для изучения фермента массовые обследования (скрининг) станут реальными. Программы скрининга позволили получить важную информацию об обшей частоте генов ФКУ и других гиперфенилаланинемий в человеческих популяциях (разд. 6.1). В настоящее время разрабатываются программы, предназначенные для выявления ряда других метаболических заболе- наний, для которых терапевтическое лече- ние является перспективным.
4.2.2З. Выявление гетерозигот Выявление гетерозигот по ФКУ и гиперфенилаланинеглии. Для заболеваний, связанных с нарушением метаболизма (в частности, ФКУ), выявление гетерозигот имеет не только теоретическое, но и практическое значение, поскольку может быть использовано для генетических рекомендаций близким родственникам, например снбсам, родители которых страдали ФКУ.
Сибсы, не нмеюшие признаков заболевания, с вероятностью 2/3 являются гетерозиготами. Идеальный метод выявления гетерозиготпрямой анализ фермента, для которого в настояшее время необходима биопсия печени. Другие методы основаны на целенаправленной перегрузке этого метаболического пути: даже имеющейся у гетерозиготы активности фермента достаточно для переработки фенилаланина, в норме потребляемого с пищей, ее может не хватить для переработки избытка фенилаланина. Первую попытку тестирования гетерозигот с помошью избытка фенилаланина предпринял в 1967 г.
Хсиа [1134); он вводил феннлаланин гетерозиготам и следил за его исчезновением в крови. Оказалось, что гетерозиготы довольно четко отличаются от нормальных индивидов. Позднее этот метод удалось усовершенствовать, измеряя в крови не только уровень феннлаланина, но и тирозина, который, как установлено, у гетерозигот несколько ниже. Состояние здоровья у гетерозигот. На первый взгляд гетерозиготные родители больных ФКУ, а также их братья и сестры абсолютно здоровы. Пенроуз [12621, однако, обнаружил в семье больных ФКУ у шести родственников особый вид психического заболевания депрессивного типа, которое проявлялось после 50 лет. Он предположил, что для гетерозигот характерен повьппенный риск заболевания психическими расстройствами. Однако в течение последних 50 лет проблеме возможных аномалий и подверженности заболеваниям у гетерозигот по ФКУ уделялось пора- 54 4.
Действие генов зительно мало внимания, и немногие исследования, посвященные этой проблеме, часто не адекватны с точки зрения эпидемиологии. Этот вопрос рассмазривается в недавнем обзоре [13401. Особенности, выявляемые у гетерознгот по ФКУ, подразделяются на 4 основных типа: отклонения по !О и другим психологическим тестам; повышенный риск психических заболеваний: отклонения от нормы в электроэнцефалограмме [ЭЭГ), нарушение процессов размножения. Первые трн аспекта будут подробно рассмотрены в разд, 8.2.3.2, посвященном генетике поведения; здесь отметим лишь, что большинство гетерозигот психически здоровы, однако для них высок риск заболеть шизофренией определенного типа, развивающейся в позднем возрасте.
Описано небольшое снижение 1О (особенио в отношении устной речи), довольно часто выявляются отклонения в ЭЭГ. Согласно некоторым данным [вызывающнм сомнение), для гетерознготиых по ФКУ женшин повышен риск спонтанных абортов и мсртворожденнй. Заслуживают внимания отдельные сообщения об аномально высоком уровнс фенилаланина крови у гетерозигот в стрессовых ситуациях, таких как грипп с высокой температурой [10081 нлн беременность. Специалистами в области экогенетикн было выдвинуто интересное предположение, что аспартам, подслашнваюшес вещество с высоким содержанием фенилаланнна, может наносить вред развивающимся эмбрионам у гстерозиготных женщин.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
