Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 17
Текст из файла (страница 17)
(См. обсуждение материнской гнперфеннлаланинемии в разд. 9.1.) Приведенные здесь данные, касающиеся гетерозигот по ФКУ, пока нельзя считать доказанными, Обследование нескольких сотен детей с небольшим умственным отставанием и отклонениями в поведении показало наличие среди них индивидов с повышенным уровнем фенилаланнна в крови [11251.
Для проверки этих данных необходимы дополнительные исследования. Если факты подтвердятся, можно будет с уверенностью сказать, что уменьшенная активность фермента у гетерозигот делает их более подверженными определенным стрессовым ситуадиям: этот феномен необходимо изучать. Общие проблемы выявления гетерозигот. Впервые важность выявления и изучения гстерозигот для медицинской генетики отметил в 1949 г. Нил [123б|. Им были систематизированы имевшиеся в то время разрозненные данные. Позже [в !953 г.) появились более полные работы Нила [12371 и [в 1954 г.) Франческетти и Клайна [10843.
Быстрое развитие биохимической генетики сделало возможным выявление гетерозиготных носителей многих болезней, особенно тех, которые обусловлены дефектами ферментов, выявляемых в фибробластах нлн клетках крови !табл. 4.10). Как правило, активность ферментов у гетерозигот снижена приблизительно вдвое по сравнению с нормальными гомознготами, однако во многих случаях четкую грань между этими двумя группами провести невозможно.
Некоторые индивиды демонстрируют промежуточныс характеристики даже при прямом измерении активности фермента. Это неудивительно, если принять во внимание, что разные мутации в составе одного и того жс покуса вызывают изменения активности фермента различных типов. Выявление гетерозигот важно не только для изучения механизма действия ферментов, оно имеет очень большое практическое значение. Установление факта гетерозиготности очень существенно для людей, у которых близкие родственники страдают болезнями, детсрминнруемыми Х-хромосомой илн аутосомно-рецссснвными болезнями. Например, сыновья женщин, гегсрозиготных по Х-сцепленному заболеванию, с вероятностью 50'А наследуют эту болезнь. Для большинства аутосомно-рецессивных болезней выявление гетерозигот не играет столь важной роли, если только потенциальные гетерозиготыбратья или сестры больного гомозиготного индивида — не собираются жениться на двоюродных родственниках.
Риск появления гомозиготных детей имеется только в том случае, когда будущие родители оба гетерозиготны, а для большинства репессивных заболеваний вероятность случайной встречи таких гетерозигот чрезвычайно мала (см. закон Харди †Вайнбер, разд. 3.2), Выявление гетерозигот — необходимый этап при обследовании популяций. Уста- 4. Действие генов бб Таблица 4.10 Некоторые способы выявления гетерозигот Примеры Способы Гемоглобинопатии Галактоземия (уменьшение активности галактозо-1-фосфат — урияилтрансфераэы) Нарушение процесса запасания гликогена 11 типа (Помпе) (уменьшение активности а-глюкозилазы) Синдром Леша — Найхана (мозаичность цо дефекту НРВТ) и другие многочисленные ферментативные нарушения (обнаруживаются асе новые) Гемофилия, недостаточность протромбина и нелоста.
точность стабильного фактора (фактор ЧП) Фенилкетонурия (уменьшение активности фенилаланингилроксилазы) Фенилкетонурия(аномальная концентрация фенилаланина после его введения) Варианты псевлохолинэстеразы с нарушенным ингибироаанием Сцепленная с Х-хромосомой мышечная дистрофия Дюшенна (аозрастание содержания креатинфосфокиназы в сыворотке) Сцепленный с Х-хромосомой глазной альбинизм (аномальный тип пигментации сетчатки) структурных элементов новлено, например, что около 8'/е негритянского населения Америки-гетерозиготиы по гену серповидноклеточиой анемии и около 3-4ол' евреев-ашкенази являются гетерозиготами по гену болезни Тея — Сакса.
Наиболее распространенным (1; 2000) рецесснвным заболеванием в Северной и Центральной Европе следует считать муковиспидоз. Гетерозитоты по нему составляют 4-5оге всей популяции. Их выявление в этом случае очень желательно, поскольку велика вероятность обнаружения пар, в которых оба партнера несут ген муковисцидоза в гетерозиготпом состоянии (не зная об этом). Потомство таких пар необходимо подвергать внутриутробному обследованию. К сожалению, основной биохимический дефект при этом заболевании неизвестен.
Поиск гетерозигот н пренатальная диагностика значительно упростились после того, как геп, ответственный за это заболевание, с помощью тесно сцепленного маркериого фрагмента ДНК был локализован в 7-й хромосоме (1167; 1344а; 1357а). Нестандартная полоса при белковом электрофорезе Пониженная активность фермента или белка а эритроцитах лейкоцитах фибробластах и клетках амниона факторах свертываемости крови клетках печени, взятых путем биопсии Ненормальная концентрация метаболи- тов а крови Функциональные нарушения энзиматических реакций Морфологические нарушения Подверженность заболеваниям у гетерозигот па рецессивным состояниям.
Отсутствие простого надежного способа выявления гетерозигот по муковисцидозу достойно сожаления егце н потому, что с его помощью можно было бы решить и другую серьезную проблему. В начале 60-х годов появилось сообщение, согласно которому гетерозиготные носители муковисцидоза имеют повышенный риск заболеть язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, а также хроническим бронхитом (11701. Последующие исследования как будто не подтвердили эти данные. Окончательно вопрос можно будет решить только после того, как в возрастной группе, особенно подверженной названным заболеваниям, будут учтены все гетерозиготы.
Подобные исследования возможны только при наличии надежного теста на гетерозиготность. В разд. 3.7.4 обсуждалась недостаточность ц,-антитрипсииа как пример гомозиготного состояния, которое во многих случаях обусловливает подверженность хроническим обструктнвиым болезням лег- бб 4 Действие генов ких. Опасность заболеть увеличивается при соприкосновении с определенными агентами окружающей среды, такими как табачный дым. Известно также, что гетерозиготы по серповидноклеточной анемии здоровы в нормальных условиях, но при умеренной гипоксии, например на высоте свыше 2500 м над уровнем моря, у них может возникнуть серповидноклеточная анемия и развиться инфаркт селезенки. Имеется много разрозненных данных 12340), касающихся других заболеваний. Например, у гетероэигот по различным лицидозам наблюдается незначительное снижение 1О в сочетании с личностными расстройсгвами.
У гетерозигот цо цистинурии часто образую~ел камни е почках; гетерозиготы цо галактокиназцой недостаточности подвержены преждевременной катаракте; прц некоторых разновидностях болезни Вильсона описаны нарушения функционирования почечных канальцев и незначительные неврологические изменения. Возможный риск развития рака был тщательно изучен для гетерозигот цо пигментной ксеролерме, которая обусловлена нарушением эхсцизиоиной репарации ДНК (разя.
5.! 6.3). Повышенный риск рака в сравнительно молодом возрасте был характерен для синдрома Блума и для атаксии-телеангиэктазии (цо ие лля анемии Фанкони). Интересно отметиэь, что вероятность заболеэь раком кожи лля гетерозигот цо пигментной ксеролерме повышена только на юге США, яо не в других районах страны В данном случае налицо эхогенетическая проблема: увеличение интенсивности УФ-излученяя вызывает перегрузку эксцизиоиной системы репарации, которая вполне может справиться с низким уровнем УФ-излучения.
Для того чтобы сделать обоснованный вывод о подверженности обычным болезням и о наличии небольших физиологических отклонений, требуются сложные статистические исследования и тщательный подбор контролей. Прежде всего необходимо обследовать большое количество гетерозигот, выявленных надежными биохимическими и генетическими методами, Изучение гетерозигот позволит глубже понять генетические условия, вызывающие обычные заболевания, и подойти к решению многих других проблем. Например, вариабельность, выявляемая при измерении 1О, в значительной степени может быть вызвана в популяции просто высокой частотой гетерозигот по рецессивным болезням (см. разд.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
