Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 13
Текст из файла (страница 13)
4.19. Фолневая кнслота. Ее молекула состоит (слева направо) нз птервнового кольца, 1)-амннобензойной кислоты н глутамнновой кислоты. поглощения и утилизации витаминов (рис. 4.18). Известно, что витамины всасываются в кишечнике, транспортируются в клетки, где попадают в специфические органеллы. Именно там происходит превращение в кофермент, который в свою очередь должен соединиться с апоферментом с образованием холофермента. Любой из этих этапов может быть нарушен в результате мутации.
Механизм поглощения детально изучен для витамина В„(кобаламина) и фолиевой кислоты; для обоих описаны нарушения транспорта и синтеза кофермента. Зависимость от фолиевой кислоты (22903, 24930, 22905): нарушение транспорта и синтеза кофермента. Молекула фолиевой кислоты построена из трех компонентовптеринового кольца, парааминобензойной кислоты и глутаминовой кислоты (рис. 4.19). Фолиевая кислота обычно присутствует в различных продуктах питания в достаточных количествах.
Известно пять коферментных форм фолата. Все они участвуют в переносе группировок с одним атомом углерода при синтезе нуклеотндов, метионина, глутаминовой кислоты и серина. Основные этапы поглощения и синтеза витамина следующие Фермент Конъюгнрующнй фермент (слнзнстая кишечника, желулок, поджелудочная железа) Двенадцатнпсрстная кишка н тощая кишка (механнзм а точности не известен) 1. Превращение полиглутамнновой кнслоты в глутамнновую кислоту 2. Поглощение посредством активного транспорта 3.
Транспорт в ткани 4. Превращение фолата в коферменты: а) восстановление птерннового кольца †образоаанне тетрагнлрофолата; б) образование пяти различным коферментов Пять различных ферментатнвных реак- цнй Тетрагидрофолат (ТГФ) выполняет две различные функции: 1. Он служит акцептором )3-углеродного атома сорина при его расщеплении до глицина.
Этот атом углерода формирует Рне. 418 Мутации могут нарушать витамин-зависимые реакции на разных этапах, от транспорта витамина в клетку до образования активного фермента (182). 4. Действие генов 43 Твблина 4.8. Врожденные нарушения метаболизма фолневой кислоты Г1821 Природа дефекта Проявление дефекта Локализаиия нарушения Потребность в фолате ш тшо иарущение функпий ЦНСи «онпевграпия мегалобласт- фолата в сыно- ная анемия ротке Наблюдается Нормальная а Повышена Наблюлается Всасыванне в Не установлена Низкая Высокая кишечнике Утнлнзання в тканях Недостаточность формнминотранс- феразы Недостаточность пиклогидролазы Недостаточность днгндрофюлатре- дук газы Недостаточность 1згз,1ч ге-метнлтетра- гидрофолатредук- тазы Не наблюда- етси з) Нормальная Наблюдается Не наблю- Повышена дается Набдюдается Повышена Не наблюда- ется От низкой до нормальной " Включает умственную отсталость, психозы, припадки, отклонения в ЭЭГ, атрофизо коры головного мозга.
" Не определялась метиленоный мостик между 5-м и 1О-м атомами азота ТГФ с образованием 1у'з,)т'зо-метил-ТГФ, который восстанавливается до гУз-метил-ТГФ. 2. ТГФ может пренрашаться также в 1у'з, Х го-метил-ТГФ вЂ” предшественник формильной формы кофермента. Формильная и метильная формы кофермента необходимы для ряда реакций переноса группировок с одним атомом углерода при синтезе пуринов, пиримидинов и метионина, а также для циклических преврашеннй производных самой фолиевой кислоты.
Описано по меньшей мере пять наследственных патологических состояний, связанных с недостаточностью транспортных механизмов или механизмов образования коферментов (табл, 4.8). Часть из них характеризуются грубым наругпением функций центральной нервной системьг, в том числе умственной отсталостью, в двух случаях наблюдается мегалобластная анемия, Обшее их свойство заключаешься в возможности успешного лечения при своевременной постановке диагноза. Например, при нарушении всасывания в кишечнике потребность в фолиевой кислоте не повы- шепа, этот дефект корректируется внутри- мышечными инъекциями витамина.
В трех из четырех известных случаев дефектов ферментов при увеличении количества потребляемой фолиевой кислоты болезнь протекала легче. Однако диагноз был поставлен слишком поздно, поэтому неясно, можно ли предотвратить нарушения центральной нервной системы, если начать лечение достаточно рано. Вероятно, аномально низкое поглогцение или снижение синтеза кофермента оказывают влияние одновременно на многие ферменты, именно на те, для работы которых необходим этот кофермент. С другой стороны, недостаточность на последнем этапе, когда нарушена способность апофермента, связываясь с коферментом, образовывать холофермент, должна приводить к дефекту только одного фермента. Такие нарушения подобны обычным случаям ферментативной недостаточности, рассмотренным ранее. Завили.ность от пиридоксина (виталгина Вв,1 (2бб10). Молекула витамина В„представляет собой замешенное пиридиновое кодьцо.
Известно несколько природных 44 4. Действие генов ! l~ НО Нес-С С -0Н ! Витамин Вс (пяридоксин). Твйлвцв 49 Врожденные амивоацялопагии с выраженной недостаточностью витамина Вс П82) ! павпые слипизссппе симптомы Повреппснпый апоферыспт Нерушен»с Глугаматлекпрбоксилаза Не установлен Младенческие судороги Анемия, зависимая ог пирилокснна Цястатионянуряя Ксантуроацпяурия Гомоцпстянурия Припадки Мслкоклсточная гяпохромная анемия Вероятно, нег Умственная отсталость (2) Эктопия хрусталика, тромбоз кровеносных сосудов; наруцкппе функций ЦНС Отложение в почках кристаллов оксалата кальция; почечная недостаточность Цясгатионаза Кянурениназа Цисгазяонин-синтаза Глиоксвлат: а-кегоглугараг- кпрбоксялаза Гппероксалуряя форм витамина Вгп которые содержатся в самых различных пищевых продуктах (рис.
4.20). Попадая в клетки, предшественники фосфорилируются специфической киназой до пиридоксаль-5'-фосфата или пиридоксамин-5'-фосфата. Эти фосфорилированные производные играют роль коферментов в многочисленных реакциях биосинтеза аминокислот, гликогена, а также жирных кислот с малой длиной цепи. В табл. 4.9 перечислено шесть наследственных патологий, связанных с генетически обусловленной недостаточностью витамина В . Во всех этих случаях для биохимического и (или) клинического эффекта требуются дозы витамина Вго которые превышают физиологические в 5-50 раз. В первой строке табл.
4.9 описывается патология, впервые обнаруженная у двух сибсов. Они страдали от припадков, которые не удавалось снять противоэпилептическими препаратами. Судороги, однако, проходили при парентеральном введении высоких доз пиридоксина, которые необходимо было поддерживать у таких больных для предупреждения припадков Г1822. В настоящее время обнаружено большое число подобных случаев. Установлено, что заболевание обусловлено нарушением глутаматдекарбоксилазы. Аналогичные результаты получены при пистатионинурии и ксантуроацидурии.
С другой стороны, в многочисленных случаях гомоцистинурии (23620), вследствие нсдостаточности цистатионин-синтазы чувсгвителшгость к витамину В, не удается объяснить мутацией, изменяющей сродство к коферменту. Точный механизм взаимодействия при этом заболевании остается неизвестным (1821. Помимо упомянутых выше, описан ряд случаев, при которых высокис дозы витамина вызывали улучшение клинического и биохимического состояния больных. Дальнейший анализ этой группы заболеваний должен прояснить механизмы связывания коферментов и их действия и представляет поэтому теоретический интерес.
Важен он и для медицинской практики, поскольку подобные патологические состояния поддаются лечению высокими дозами витаминов. Существует мненис, что эта концепция, обоснованная на примере немногочисленных редких врожденных нарушений метаболизма, применима н к ряду широко распространенных заболеваний, в частности к шизофрении. Так, согласно новому направлению в психиатрии, известному под названием «ортомолекулярная психиатрия»з шизофрения обусловлена витаминной недостаточностью и положитель- 4. Действие генов 4б роль в изучении самых общих вопросов, касающихся действия генов и возникновения мутаций. Особенно важныс результаты были получены при исследовании нарушений метаболизма пуринов, обусловленных недостаточностью гипоксантин-гуанин — фосфорибозилтрансферазы (НРВТ) (рис. 4.21) [1294).
ного эффекта при лечении можно достичь, вводя высокие дозы никотиновой кислоты. Научное обоснование этого утверждения, в настоящее время практически отсутствует. 4.2.2.6. Сг)епленная с Х-хромосомой недостаточность гипоксантин-гуанин"- — фосфарибозилтрансферазы (30ВВ()) [10531 Дефекты ферментов и их роль и изучении Синдром Леша — Найхана [1293). В 19б4 г.
механизмов действия генов. Некоторые Леш и Найхан описали специфический дефекты ферментов сыграли заметную синдром [11983, характеризующийся Рибозо-б.Р в АТР ~о б.фосфолибозила-пилофосфзт (РРРР) г глутвмин „зл .э ло ги во Формизт хо~За / . Фолмилглиоинзииприбонуклвотил (Рц В) Нуклвиноввл Нуклвиноввл киспотз киспотв -т=. в гу з нилозвл кислотз4 — Инозиноввя — Ь вЂ” Ф киспотз кислотв Гузнин Гилоксвнтин Ф Ксвнтин ) Ксвнтиноксилвзз — Я Моиввзя кислота Рве. 4.21. Нзвестныс дефекты метаболизма пурннов у человека. (1) Повышенная активность фосфорнбозилпнрофосфат сннтетазы у больных с избыточным синтезом мочевой кислоты н подагрой.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
