Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Все это согласуется с гипотезой «один ген -один ферменти. Однако известны случаи, когда одна мутация приводит к изменению двух ферментов. Например, активность одного фермента может нарушаться в результате дефекта другого. Так, активность гшокозо-6-фосфатазы при болезни накопления гликогена Н1 типа (23240) уменьшается в результате нарушения амина-1,6-глюкозидазы — фермента, который расщепляет гликоген в точках ветвления молекулы. Изменение структуры фермента представляется маловероятным, поскольку стероиды, обладающие кортизоно-подобным эффектом, вызывают в таких случаях нормализацию активности глюкозо-6-фосфатазы (11991. Другие случаи, при которых два фермента изменены структурными мутациями, а у гетерозигот их активность примерно в два раза ниже нормы, не удается обьяснить Рне. 4Л5, Предполагаемая ферментатнвная система метаболизма аминокислот с разветвленной боковой цепью содержит общий компонент (А).
Зта полнпептндная цепь может объеднннтъся с тремя различными поянпептндамн (В, С, (3), образуя трн фермента (АВ, АС н АО). Рве. 4.14, Аминокислоты с разветвленной боко- вой цепью. таким способом. Вполне возможно, что указанные ферменты имеют общую субь- единицу. Кептоаиидурия, обусловленная дефектом метаболизма аминокислот с разветвленной боковой т)епью (болезнь «кленового сиропа») (1963.
Известно рецессивное нарушение, которое затрагивает не менее трех функционально родственных ферментов,-болезнь «кленового сиропа». Она вызвана дефектом расщепления аминокислот с разветвленной боковой цепью: лейцина, изолейцина и валина (рис. 4.14). Генетический блок показан на рис. 4.15. При наиболее частой классической форме болезни в течение первой недели после рождении наблю- Мутацнонное изменение общей субъеднннцы приводит к генетическому блоку метаболизма сразу трех аминокислот н вызывает кетоацндурню. Известны редкие случаи дефектов поянпептидов В н Гх 40 4 Действие генов мгилзов !196). Другим примером дефекта метаболизма, при котором один генетический блок затрагивает' два фермента в одной и той же цепи реакций, служит оротоацидурия (25890), при которой нарушено образование одного из предшественников РНК, урндина, из оротовой кислоты.
На рис. 4.! 6 показаны два генетических блока, У гетерозигот активность обоих ферментов снижена приблизительно вдвое. Это исключает зависимость активности одного фермента от другого и свидетельствует в пользу участия продукта одного и того же гена в обеих реакциях. По меньшей мере в одном случае было установлено, что у гомозиготы второй фермент — декарбоксилаза — имеет измененную злектрофоретическую подвижность, а значит, и структуру. Оказалось, что каждая реакпия осуществляется одним из двух независимых доменов макромолекулы, которая представляет собой единую полипептидную цепь 11145). С другой стороны, показано, что при ганглиозидозе Зандхоффа одновременное нарушение активности гексозаминидаз А и В обусловлено мутацией, изменяющей общую для этих ферментов !)-субъединнцу 11286!.
Описан ряд случаев одновременной недостаточности факторов свертывания крови П, У11, 1Х и Х, зависимых от витамина К. Они вызваны дефектом пост- трансляционной модификапии 11!1! Ь!. Новый взгляд ла гипотезу «один геи-адии фермент» (или «одии геи — одни лолипелтидиая целью) 110881. Как уже отмечалось, дефекты единичных генов человека могут нарушать активность сразу нескольких ферментов, что объясняется наличием у этих ферментов общих субъединиц.
Это структурные мутации. Оротидин.5.4юсфвт. лирофосфорилззз Оротидин-5.фосфзт- цвкзрбоксилззз г"" — "1,1~. — 7,1 о-, -ооон о-. -ооон си н н Рибозз-Р Рнбозз. Р Оротидин-5смонофоефзг Уриди».5с монофосфзт ! н Оротовзл кислота даются затруднение с сосанием, рвота, гипертонус мьппц и пронзительные крики. Иногда имеют место потеря тонуса и задержка дыхания (возможно, вследствие гипогликемии). Позже утрачиваются рефлексы, появляются частые припадки, возможна смерть в раннем возрасте.
Дети, которые не получали лечения и тем не менее выжили, страдают тяжелой умственной отсталостью [182). Помимо этого классического типа, описаны впромежуточная», «легкая» и тиамин-зависимая формы болезни. Анализ генетического блока показал, что активность трансаминаз, которые превращают этн аминокислоты в соответствующие кетокислоты, не изменена (рис. 4.15), Оказалось, что нарушена следующая стадия -окислительное декарбокснлирование.
По-видимому, она обеспечивается тремя различными мультиферментными комплексами. Установлено, что эти комплексы имеют один идентичный компонент, который и затрагивает мутация, вызывающая заболевание. При промежуточной форме заболевания наблюдаются периоды атаксии и повышения концентрации аминокислот с разветвленной боковой цепью и соответствующих кето- кислот, в особенности при инфекционных заболеваниях.
В остальное время показатели крови находятся в пределах нормы, но у больных наблюдаются неврологнческие отклонения. У одного ребенка при этом заболевании описана остаточная активность фермента, составляющая около 2- 10ь~з нормы. Сходные дефекты описаны в работе 112871. Другие дефекты метаболизма, лри которых иаруизвни аклгивиагть нескольких фер- Ряс.
4Дб. Дзз генетических блаза двух последовательных этзлоз биосяатеэа циримидяцозого основания урзцилз. Обз б:юзз проваляются кзк оротоацицурия. 4. Йействив генов 41 Сигнальная аоаледоеательнаать Ы.конец Поаладоватальнаеть, богатая остатками циотина ° ° )2 1 вц .ан кафан илы ° Неа.ендорйнтны Динорймны Другой важный аспект синтеза ферментов связан с посттрансляционным пропессингом.
Например, сахарозоизомальтаза построена из двух полипептидных цепей, каждая из которых обладает ферментативной активностью. Эти полипептиды образуются из единого предшественника в результате протеолитического расщепления [12972. Для образования активно~о инсулина также необходим пропессинг проинсулнна. Весьма убедительные доказательства процессинга пептидов получены для ряда мелких пептидов, синтезнрующнхся в мозге, — энкефалинов и эндорфинов. В этом случае одна и та же молекула предшественника в результате процессинга может расщепляться на различные пептнды в зависимости от типа клеток или стадии их развития, что может служить одним из механизмов дифференцировки при эмбриональном развитии.
На рис. 4.17 показана молекула препродинорфина и ее процес- синг с образованием различных типов энкефалинов, эндорфинов и динорфинов. Функции этих белков будут кратко рассмотрены в гл. 8. Подобный посттрансляционный процессинг описан для других гормонов и нейропептидов, синтезнруюшихся главным образом в гипофизе и гипоталамусе. Модификации, важные для функционирования молекул, происходят не только Рве 4 17 Препродинорфин [бочок). 1.ец-энкефвлив: 1.=Тут, Ст)у, О!у, Р!те, 1.ец; нео-эвдорфив: 1 + Атк, 1.уе, Туг, Рго; нее-эндорфнн; С 4 Агк, Ьуе, Туг, Рго+ 1.уж линоРфин ! — 8: ь+ Агк, Агк, Пе; двнорфвн 1. 17: 1.
+ Агя, Агя, Пе + Атк, Рго, Пуа, 1.ев, 1.уе, Ттр, Аер, Аац, П1ц. За сигнальной последовательностью, расположенной на Х-коттце, следует цоследоввтеяьносгтн обогащенаав остатками цистина. Последовательности цейро- на посттрансляционном уровне, но и на уровне экспрессии гена; они могут изменить даже сам ген. Подобная модификация установлена для генов иммуноглобулинов (разд. 4.4). Однако эти факты не умаляют эвристической ценности гипотезы ттодин ген-один фермент», которая в большинстве случаев верна.
Нарушение работы сразу нескольких ферментов в результате одной мутации может наблюдаться в особых случаях, например если нарушено поглощение, транспорт или связывание кофакторов. 4.2.2.5. Влияние кофакторов на активность ферментов [!822 Кофакторы ферментов. Активность многих ферментов зависит от присутствия молекул небелковой природы †кофакторов. В их роли могут выступать простые ионы, например М81", или органические соединения.
Если кофактор представляет собой сложное соединение, его называют коферментом. Предшественники коферментов (витамины) потребляются с пищей. Как правило, витамины участвуют во многих ферментатнвных реакциях, и их недостаток в пище вызывает в организме состояние, называемое авитаминозом. Ослабление функции кофермента может быть связано и с генетическими дефектами Последовательности найраторманав 4 Д[ ~ [ 2 1-в а) ) 1 )1 — 17 гормонов расположены вблизи С-конца; они вырезаются вз молекулы црепродиворфинв. Поскольку молекулы эндорфинов а динорфивов крупнее, чем Пеи-энкефалннов, логично предположить, что сцлвйскаг осуществляется в две (по крайней мере) стадии. На первой стадии обрвзуютсв более длинные молекулы.
Затем оаа подвергаются процессяпгу с образованием Пецэнкефвлваов. (По Ргегд! е1 а!., 1983.) 42 4. Действие генов ф Нарушен трап«порт витамина в клетку ф Нарушен трап«порт витамина внутри клетки ЕИ Нарушено превращение ни~амина "" е кофермент ° Нарушено обршование копофермента О ОООН е ! М СН2 .А . М СН2- М С вЂ” МН -СН ! ! СН2 СООН Рнс.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
