Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Срели вариантов с аутосомно-рецессивным наследованием обнаружена дополнительная гетерогенность. Так, комбинированная иммунная недостаточность может быгь вызвана дефектом аденозиндезаминазы (24275) или нуклеозидфосфорилазы (16405) [1294]. Адснозиндезаминаза (АхгА) катализирует необратимое дезаминирование и гидролиз аденозина до инозина и иона аммония. Нуклеозидфосфорилаза катализирует превращение иноэина в гнпоксантин и гуанозина в гуанин.
Она обладает также небольшой активностью, обеспечивающей превращение аденозина в аденин. Эти ферменты играют ключевую роль в меч аболизме РНК и ДНК. Аденозиндсзамнназа кодируется геном, локализованным в 20-й хромосоме (равд. 3.4). Электрофорез в крахмальном геле продемонстрировал полиморфизм этого фермента. Наиболее распространенный аллель обозначается АДА', час~о встречающийся полнморфный вариант А)7А . В западных популяциях аллель АВАз встречается с частотой около 0,05 [1309].
Описаны и другие варианты АДА [1294]. Недостаточность А)3А является аутосомно-рецессивным признаком. У больных детей в эритропитах и других тканях активность адено- зиндезаминазы полностью отсутствует [1098]. У их родителей, как правило, обнаруживаются промежуточные количества фермента, при этом клинически они вполне нормальны. У больных ролитслей выявляется остаточная активность АОА [1294]. Оказалось, что дефекты обуслонлены структурными мутациями в гене А))А, которые приводят к почти полной потере функциональной активности фермента у больных гомозигот. Разработана пренатальная диагностика недостаточности аденозиндезаминазы [1126]. Нуклеозидфосфорилаза кодируется локусом в !4-й хромосоме [1096].
Обнаружено несколько редких вариантов фермента [!064]. У больных активность нуклеозндфосфорилазы полностью огсутствует, у родителей активность фермента промежуточная [1294]; заболевание наследуется по аутосомно-рсцессивному типу. Иммунологическими методами показано, что по меньшей мере две мутации вызывают недостаточность нуклсозидфосфорилазы [1256]. При олной из них имеется перекрестно реагирующий материал (ПРМ), прн другой его нет (см. Равд. 4.2.2,2). Предполагается, что это мутации в структурном гене фермента.
Вполне возможно, что больные являются не истинными гомозиготами, а составными гетерозиготами с двумя различными мутациями. Обычно у больных с недостаточностью аденозиндсзаминазы сильно нарушена функция В- и Т-лимфоцитов [1294], в то же время прн нарушении нуклсозидфосфорилазы функция В-клеток интактна и синтез иммуноглобулинов происходит нормально. При дефекте обоих ферментов наблюдается поразительная дисфункция Т-лимфоцитов. Это проявляется в лнмфопении, неспособности лимфоцитов реагировать на митогены и ненормальных кожных реакциях на различные антигены.
Точный биохимический механизм, который приводит к иммунологическим нарушениям в этих случаях, не установлен. Высказывались предположения о том, что недостаточносзь аденоэиндезаминазы обусловливает накопление дезокси-АТР, который ингибпрует образование пиримидиновых дезоксирибонуклсогилов, что влечет за собой нарушение синтеза ДНК, пролиферации лимфоцитов и, наконец, иммунного ответа. Недостаточность нуклеозидфосфорилазы может иметь сходный механизм [1294]. Наиболее эффективный метол исправления этих нарушений-пересадка костного мозга.
В ряде случаев ослаблении клинических симптомов, вызванных недостаточностью аденозиндезамнназы, удавалось добиться переливанием нормальных эритроцитов, которые служили источником недостающего фермента [1266]. 4.2.2.7. Фепилкетонурия: пример успешного лечения метаболического заболевания 11821 2033 Метаболическая олигофрения. Фенилкетонурия 1ФКУ) (26160) была впервые описана в 1934 г.
Феллннгом г10803 у умственно отсталых больных со специфическим «мышиным» запахом. Название этой болезни в 1935 г. дал Пенроуз 11262). В настоящее время феннлкетонурия-один из наиболее известных примеров врожденных дефектов метаболизма у человека; различным ее аспектам посвящен ряд обзоров ) 203; 1290; 1287). Здесь мы обсудим только три основные проблемы; лечение диетой с низким содержанием фенилаланина как первый случай успешного исправления генетического дефекта фермента; генетическую гетерогенностгч обнаруженную при массовом обследовании новорожденных, а также проблемы, связанные с выявлением гетерозигот и их возможными фенотипическими аномалиями. Дефект фермента при ФКУ. 1.-фенилаланин принадлежит к числу незаменимых аминокислот.
Однако только часть 1.-фенилаланина, поступающего в клетку, может быть использована для белкового синтеза; основная фракция окисляется прежде всего до тирозина и-в значительно меньшей сгепени — до других соединений, главным образом до фенилпировиноградной кислоты. Парагидроксилирование феннлаланина с образованием тирозина осуществляется в ходе сложной реакции.
Гидроксилаза состоит из двух белковых компонентов, один из которых лабилен и обнаруживается только в печени (и, возможно, с меньшей активностью в почках), другой стабилен и присутствует во многих других тканях. Этот стабильный компонент содержит птеридин в качестве кофактора. Было показано, что ФКУ обусловлена полным отсутствием печеночной фенилаланнн — 4-гидроксилазы (рис. 4.23) (Юденфред и Купер, 1952 )"133Г); Джервис, !953, 11144)).
При этом поражается лабильный компонент ферментной системы. Проведенный позже анализ ферментов при биопсии 4. Действие генов 40 мгя 2,2 „ 1,а 2 й й «1,4 й й *-!.е о,е О 1 2 3 4ч Рнс. 4.23. Генетический дефект цри феннлкетонурии: введение с пищей 5 г Ф1.-феннлаланнна приводит к увеличению концентрации тироэина в сыворотке здорового человека, тогда как в сыворотке больного фенилкетонурией этого не происходит. 1По Нагих, 1959.) печени показал наличие остаточной активности (до 6% от нормальной) примерно в половине случаев классической ФКУ.
Другие типы гиперфенилаланинемни, для которых характерен более высокий уровень активности фермента, будут обсуждены ниже. Гидроксилазная реакция — один из этапов метаболизма фенилаланина и тирозина, для которого известны различные генетические дефекты, блокирующие метаболизм на различных стадиях !рис. 4.24). Ген, контролирующий эту реакцию, локализован в 12-й хромосоме [1363а3.
Диетическое лечение ФКУ. Фенотнпические нарушения, возникающие в результате генетического блока метаболизма, могут быть вызваны либо отсутствием метаболита. который синтезируется в результате нормальной реакции, либо накоплением метаболита, который в норме перерабатывается в такой реакции. Примером нарушения первого типа могут служить альбинизм и кретинизм с образованием зоба (рис.
4.24). Скоро выяснилось, что при ФКУ нарушения вряд лн могут быть вызваны недостатком тирозина: обычно тнрозин присутствует в пище в достаточных количествах. С другой стороны, появление многочисленных метаболитов, которые обнаруживаются в моче больных ФКУ наряду с возрастанием уровня фенилаланина бо 4 Действие генов Сн — СО- СООН СЭ 2 Фвмилпировимогрвдмвл кислатв т С)— СН вЂ” СН вЂ” СООН НО( ~СН-СН-ОООН вЂ” $фмвлвмим 2 — 12) Фвиил- НН НО влвиии м 2 3,4 дигмдраксифвмилвлвиии ! Фвмилквтоиурил Еьвмчмизм 4 — — — Тиразиивзв —— но< )сн-сн-ооон т р зим 2 но( ~>сн;со-соон р-Гидрокаиенмил- пиравимогрвдивл «пелота 1 ооон нос Ъсн — сн-ооон — ф+Х э — о — ~ >Он-сн Ч / 2 2 Моно- » НН щрвтиммзиз НН дмад- тироксим 7 тирозим Нтипв ~ Рнс.
4.24. Наследственные нар> щения метаболических путей некоторых ароматических аминокислот. Диаграмма несколько упрощена. В ней указаны генетические дефекты, вызывающие фенилке- тонурию, альбинизм, алкаптонурию, тирозиноз и три типа наследственного кретинизма. тым кислотой. Затем добавляли соответствую- щие количества тнрозниа, триптофана и цнс- тина. » в сыворотке, указывает на использование дополнительных путей снижения избыточного количества фенилаланина. Возникло предположение, что уменыценис потребления фенилаланина может оказаться эффективным методом лечения. Впервые попытка такого лечения была предпринята в 1953 г.
Бикелем и др. 11004]: «Исходя из прслположения, что избыточное количество фенилаланина нли, возможно, каких-либо продуктов его расцзеплення вызывает задержку умсэ венного развития, мы решили держать двухлетнюю девочку, больную фенилкетонурней, на диете с пониженным содержанием фснилаланина. Она была умственно отсталой, не могла стоять, ходить, разговаривать, не проявляла интереса к пище, была равнодушна к своему окружению, непрерывно плакала, постанывала нли била себя по голове.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
