Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Изучение уровня порфобилиноген-дезаминазы при острой перемежающейся порфирии показало, что значения активности этого фермента, характсрныс для 30'А контрольной (т.е. нормальной)популяции, перекрываются со значениями, полученными на выборке несомненных гетерозигот, страдающих острой перемежающейся порфирией (1) (табл. 4.11). Только у 20'Ув гетерозигот уровень фермента был ниже, чем у всех представителей контрольной популяции. Рассмотрим модельный случай, когда у людей различных ~ рупп установлена одна и та же активность фермента 95 единиц (табл. 4.11). В соответствии с априорными оценками вероятности (табл. 4.11, А) общая оценка вероятности носнтельства гена порфирии составит: а) 0,07'Ь для человека из общей популяции без каких-либо симптомов; б) 7%, для человека с 1'Ь-ным риском: в) 44'г для лиц с 10;4-ным априорным риском и г) 87" для близкого родственника больного с 50',4-ным риском.
Эти данные показывают значительную неопределенность диагноза в том случае, когда не может быть получена надежная априорная оценка вероятности заболевания. Надо отметить, что повторные измерения не всегда делают окончательную оценку более точной. При очень низких и очень высоких уровнях фермента интерпретация отличается. если, как в нашем примере, для большого числа нормальных н гетсрозиготных особей известны уровни активности фермента. В отличие от количественных оценок, которые. как правило, неоднозначны, качественная аномалия по закону «все или ничего», выявленная биохимически или с помощью рекомбинантных ДНК, позволяет поставить четкий диагноз независимо от априорных вероятностных оценок.
60 4. Действие генов абдыяа 4Л1 А УРовень активности паРфобилнноген-дезаминазы У 217 зДоРовых людей и !05 а льных острой перемежающейся цорфирией. (По Вона!й-Ре!!(е е( а1., 1984.) Больные порфирией и облнгатныс гстерозиго- ты, % (х) Активность фермента (единицы) Здоровые люди контроль, % (у) Лабораторные оценки вероятности обнаружения гетерозигот (х:у) Необходимо отметить, что оценки в каждой лаборатории должны быть получены независимо на основе лостаточно большой выборки. " Поскольку такой уровень акгианосги фермента был обнаружен у 20% гсгерозиют и не был обнаружен ни у одного здорового человека, вероятность того, что человек с такой фсрментативиай активностью является гегезщззиготой, очень высока.
Чем ниже уровень активности фермента, тем вероятность зтого выше. ' Значения активности, превышающие !29 единиц, не были зарегистрированы ни у одного больного порфирией, в то же время такой уровень активности фермента наблюдался у 70% здоровых людей. При более высоких значениях активности фермента вероятность гегерозигогности по гену порфирии снижается. 1ябдцца 4 1( В Оценки апРиоРной веРоЯтности гетеРозиготности по генУ остРой пеРемежающейсЯ порфирии прй одном и том же показателе активности фермента (95 единиц) у больных с различными значениями априорной вероятности. (Лабораторные оценки взяты из работы Вона!й-Ре1йе е! а1., 1984.) Лабораторные Объединенные оценки верояз- оценки вероятности гетсрози- насти гегерозиготности (см. готности табл. 4.11, А) Итоговая опен- ка риски гегеро- знготнастип Априорная оцеикаа Лаборатор- ная опенка (единицы) вероятность 0,0007 = 1Л 500 7:9999 (гг9999 (по резудьтатам 1710000 обследования популя- ции) 1799 (прн наличии ела- 17!00 бых клинических симп- томов) 179 (при наличии чет- !г'10 кнх клинических симп- томов) 1:1 (для сибсов и детей 172 больного) 7:1 95 7:99 0,07 7:! 7:9 0,44 7:1 95 7:1 0,87 7:! " Оценка = Р:(1 — р), где р- ве(юятностм " Получено перемножением априорных вероятностей и лабораторных оценок, определенных лля лнп, несущих и не несущих ген порфирии; для определения итоговой оценки риска гетерозиготности как х/хч-г, где х-объединенная опенка, определенная для человека, несущего ген порфирии, а г †объединенн оценка, определенная для здорового человека.
Пример: априорная оценка †:9, лабораторная оценка -7:1, объединенная оценка отношения вероятности наличия н отсутствия в щнотипе гена порфирии 7:9, определенная как ((1 х 7):(9 х 1)3. Итоювая опенка 787 + 9) = 7716 = 44%. с70п 70-79 80-89 90-99 100-109 !10-119 120-129 >129гг 20 23,8 22,9 16,2 9,5 5,7 1,9 0 0 0,5 0,9 2,3 3,7 8,3 14,3 70 Очень высокая" 48:1 25:! 7;1 2,6:1 0,7:1 0,13:1 Очень низкая (практически отсутствует)г' 4 Действие генов 61 4.2.2.9. Печении наследственных метаболических заболеваний 112897 1057г 105вз Общие принципы.
В прошлом констатация наследственного характера признака подразумевала, что такой признак нельзя изменить путем внешних воздействий. Поэтому считалось, что наследственные болезни невозможно лечить. Многие врачи и психиатры полагали, что роль генетики в Развитии медицины незначительна.
Ошибочность подобной точки зрения становится ясной при изучении врожденных дефектов метаболизма. Наши возможности повлиять на заболевание или на аномалию поведения зависят часто не от того, наследуются они или нет, а от глубины наших знаний о механизмах развития патологии Повлиять иа наследуемые признаки можно в принципе на всех уровнях дейст. вия гена. Теоретически, наиболее полным было бы воздействие на уровне генетического материала-ДНК. Впервые перенос ДНК неполовым путем с помощью бактериофага (или другими способами) был продемонстрирован для бактерий.
В настояшее время такой перенос становится возможным для высших организмов, включая клетки человека. Методы генной инженерии привлекли внимание широкой обшественности, однако без достаточных оснований акцент в публикациях делался на клонировании и создании искусственных людей. В результате многие были напуганы последствиями генетических исследований человека вообще. В действительности же генная терапия некоторых менделируюШих заболеваний в будущем может стать очень эффективной.
В таком случае оиа займет достойное место в ряду различных терапевтических средств. Эту тему мы более подробно обсудим дальше, в разделе 9.2, посвященном генетическому будущему человечества. В некоторых случаях, вероятно, проше заменить не сами гены, а их непосредсгвенные продукты, мРНК. В насгояшее время примеры удачного применения такого подхода неизвестны. Значительно дальше исследователи продвинулись в попытках заместительной терапии с использованием ферментов или других белков.
Часто мета- болические последствия генетического блока удастся преодолеть путем соответствуюшего воздействия извне. Классический пример такого подхода- лечение фенилкетонурии диетой с ограниченным содержанием фенилаланина обсуждался в разд. 4.2.2.7. В других случаях клинические последствия связаны не с накоплением мстаболитов, предшссз вуюших блокированному этапу, а с отсутствием ме~аболита, следующего после не~ о. В такой ситузции может оказаться полезным добавление к пище отсутсз вуи>щего мстаэодиз д. Наконец, возможно успешное лечение многочисленных вторичных последе гний генетических заболеваний оз исправдения нарушений эндокринной ре~уляции, вызванных блоком синзеза гормонов, до переливания крови при наследсзвенной анемии.
Краткая сводка существующих терапевтических возможностей приведена на рис. 4.28. Ниже будут рассмотрены многочисленные примеры. Более полный обзор даи в 11058'~. За ив; пч ~вльнач белковая нли фврмегопнал и эоапиэ.. Классический пример лечение *.емофи,шн вь Ф ~к~ар Ч111 при активносги в 30 — 40вв оз средней для нормы останавливает кровотечение. Такой уровень активности может быть достигнут инъекциями этого фактора. Его концентрат готовят из крови человека.
Доступность концентрата слелала возможным лечение кровотечений в домашних условиях; больные гемофилией могут вести почти нормальную жизнь. Проблемы возникают в связи с тем, что для приготовления достаточных количеств требуемо~ о препарата необходимо большое количество донорской крови г428]. В настояшее время уже сделаны первые и решающие ша|и, направленные на получение чистых препаратов фактора ЧП1 методами генетической инженерии: соответствующий ген уже клонирован, достигнута его экспрессия 1в составе плазмиды) в культуре трансформированных клеток. ДРугим примером может служи гь лечение препаратами псевдохолинэстеразы больных с нарушенной активностью этого фермента 111055.
Отмезим два благоприят- 62 4 Действие генов Рис. 4.28. Возможиьм пути исправления наследственных нарушений метаболизма Введение в организм ДНК или РНК не дает положительного результата Эффективна заместительная фер- ных фактора, облегчаюших коррекцию данной патологии 1 Недостаточность псевдохолинэстеразы не оказывает вредного воздействия в нормальных условиях, профилактическое лечение требуется только тогда, когда больному вводят мышечные релаксанты, т е прн серьезных операциях 2 После иньекцин нормальной плазмы активность фермента уменыпается в два раза в течение 12 часов Таким образом, для проведения операции достаточно одной инъекции При первых попытках лечения в качестве источника фермента использовали плазму здорового человека, но вскоре стало очевидно, что очищенные препараты ментная терапия Вторичные эффекты наруше- ния работы ферментов можно преодолеть добав- лением нормального метаболита или удалением избытка субстрата или метаболита фермента обладают явными преимушествами Как показано на рис 4 29, необходимый уровень фермента поддерживается достаточно долго после инъекции и нормализует длительность релаксации мышц Ферментная терапия других наследственных заболеваний пока не вошла в каждодневную врачебную практику, хотя предварительные исследования оказались довольно успешными, например в случае болезни Гоше, при которой внутривенно вводили недостаюшую глюкоцереброзидазу (23080, !"!0561) Как правило, замести- тельная терапия при заболеваниях, вызванных ферментной недостаточностью, требуется в течение всей жизни В связи с этим возникают следующие проблемы 4 Действие генов 63 !50 икали- н! ! !! Рис.
4.29. Влияние инъекций псевдоколинзсгеразы (црецарат обогащен в 1300 раз) нв продолжительность остановки дыхания и активность этого фермента по отношению к двум субстратам: беизоилхолицу и сукцннилцихолицу На рисунке представлены результаты обследования трех индивидов с атицичнымн ферментами цо лечения (1) и через десять минут после инъекции (П). После инъекции активность фермента возрастает.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
