Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 20
Текст из файла (страница 20)
Это ведет к уменьшению времени остановки дыхания [196). Высота белых и черных столбиков отражает изменения в активности. а) фермент удаляется из организма довольно быстро, необходимо посгоянное поддержание его уровня; б) если вводимый фермент будет воспринят иммунной системой как чужеродный белок, антитела сделают инъецируемый материал биологически неэффективным. Существуют различные способы преодоления подобных препятствий. Для получения ферментов, которые синтезируются в клетках человека и потому являются наиболее предпочтительными для терапии, необходимы очень большие объемы клеточных культур.
Источником ферментов может служи~ь также плацентарный материал. Ферментативный дефект при мукополисахаридозе типа Хурлера (разд. 4.2,2.3) удается временно компенсировать переливанием лейкоцитов [11683, а при болезни Хантера пациентам имплантируют культивированные (п и((го фибробласты близких родственников [10521. В обоих случаях достигается временное снижение количества накопленного метаболнта. Недавние достижения в этой области подробно обсуждаются в других обзорах [1057; 10583. Если фермент вводить в составе полупроницаемых микрокапсул, доступ к нему возможных антител будет затруднен, в то время как субстрат, молекулы которого обладают обычно гораздо меньшей молекулярной массой, сможет проникнуть внутрь капсулы [9833. Для ферментов, поглощаемых клетками, таких, как ферменты лизосом, которые участвуют в катаболизме гликозаминогликана (разд. 4.2.2.3), можно применять внутривенное введение без использования капсул.
В заключение отметим, что замес~ительная терапия при заболеваниях, вызванных дефектами ферментов, не всегда возможна и эффективна. Более плодотворным нам представляется подход, который подразумевает воздействие на метаболические последствия ферментативных дефектов. Изменение факторов внешней среды удаление метаболита перед блокированным этапом. Метаболит, являющийся субстратом дефектного фермента и накапливающийся перед блокированным этапом меч аболического пути, достаточно просто удалить, если он не синтезируется в организме„а поступает с пищей. Мы уже говорили об этом в случае фенилкетонурии, В качестве другого примера можно привести галактоземию, которая возникает из-за недостаточности одного из трех ферментов, превращающих галактозу в глюкозу. При этом заболевании удалить накапливающийся субстрат проще, поскольку !алак.!оза содержится почти исключительно в молоке.
Проблема усложняется, если вредный метаболит нельзя удалить, не нарушив тем самым нормальной функции организма. В некоторых случаях субстрат дефектного фермента в норме образуется непосредственно в организме. В качестве примера можно опять привести мукополисахариды: они постоянно синтезируются и нужны для многих структурных элементов организма. В такой ситуации небольшое снижение синтеза может замедлить развитие заболевания, а иногда даже помочь 64 4. Действие генов организму справиться с ним благодаря использованию остаточной активности фермента или альтернативного метаболнческого пути. Описаны случаи, когда нарушение ферментатнвной активности фенотипически проявляется не в накоплении метаболнта перед блокированным этапом, а в отсутствии метаболита после него.
Изменение факторов внешней среды: замещение метаболита после блокированного этапа. Терапия такого типа широко применяется при нарушениях синтеза гормонов. Этой теме посвящено несколько недавних обзоров [171; 1288; 12433. Упомянем также болезни накопления гликогена (типы 1 и ГП. В этом случае большая часть клинических симптомов обусловлена не собегвенно накоплением гликогена, а невозможностью его расщепления до глюкозы, что ведет к хронической гипогликемии.
Лечение внутривеннымн инъекциями глюкозы столкнулось бы с непреодолимыми трудностями и, кроме того, привело бы к еще большему накоплению гликогена. Поэтому было предложено хирургическое вмешательство с целью формирования пути, позволяющего крови миновать печень; в результате поступающая из кишечника кровь содержит глюкозу в достаточной концентрации. Создание шунта между портальной и нижней полой венами позволяет большей части крови миновать печень и транспортировать глюкозу непосредственно к сердечной мышце и к другим органам.
После этой операции в состоянии больных наблюдается явное улучшение [! )313. Другим примером может служить оротовая ацидурия, описанная в разд. 4.2.2.4. Избыток оротовой кислоты сам по себе не вызывает заметных вредных последствий, однако, недостаток урндинсодержащих соединений приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот, что влечет за собой мегалобластную анемию и, кроме того, серьезную задержку роста. Добавлением уридина к пище удается восполнить недостаток метаболита и предотвратить проявление клинических симптомов заболевания.
Удаление метаболита, предшествующего блокированному этапу, и добавление метаболита, следующего за блоком. При заболеваниях, связанных с накоплением гликогена, повышение концентрации глюкозы (которая образуется в блокированной реакции благодаря тому, что кровь частично минует печень) приводит одновременно к уменьшению накопления гликогена. При других болезнях клинические симптомы обусловлены обоими механизмами, что приводит к усложнению терапии.
Примером может служить гомоцистинурия [236203, причиной которой является нарушение цистатионинсннтазы (рис. 4.30). Гомоцистеин образуется нз метионина, поступающего с пищей. Поэтому необходимо уменьшить количество потребляемого метионина. Но поскольку мет.ионин, как и фенилаланин, принадлежит к числу незаменимых аминокислот, его нельзя полностью исключить. Важно также, что в нормальных условиях из метионнна образуется цистеин (рис. 4.30). Для гомоцистинурин характерно большое число симптомов. Многие из них вызваны недостатком цистеина; поэтому диета включает повышенное количество цистеина. При другом типе гомоцистинурии помогают терапевтические дозы витамина В, который является коферментом цнстатионнн — синтазы. Лечение путем устранени» побочных эффектов метаболических заболеваний.
В настоящее время большинство наследственных болезней, поддающихся лечению, лечат именно этим способом. При таком подходе не требуется точного знания патофизиологических и генетических механизмов. Например, мы почти ничего не знаем о биохимических причинах полидактилин, «заячьей губы» или «волчьей пасти». Но это не мешает успешно оперировать таких больных. Очень мало известно о биохимических основах психических болезней (разд. 8.2.3.6). Тем не менее для лечения больных, страдающих шизофренией или эмоциональными расстройствами, оказалось возможным подобрать чисто эмпирическим путем вполне адекватный способ медикаментозного лечения.
Во всех областях медицины большая часть методов 4. Действие генов бб Метноннн н -С з нн н -с-н н- с-нн ! соон Многочисленные реакции н н С - Н Н- С вЂ” 5 - С -Н и -с-он н-с- нн, н синтаза 1+цнрндокснн) н с нн, соон Гомоцнстенн н-с- н с -нн, со он н -с- нн, саон н -с-нн с сон Цнстатноннн соон Цнстеин Сирин 1'нс. 4ЗИ.
Образование цистенна из метионнна. При гомоцнстинурни цистатнонин-сннтаза неактив- на. Это ведет к увеличению количества гомоцистенна н гомоцнстина с одной стороны, и к недостатку цнстенна с другой. 3 !85 лечения )включая успешные) основана на эмпирических выводах независимо от того, каким в действительности является вклад генетической компоненты в развитие заболевания.
В настоящее время наши возможности лечения наследственных болезней не очень велики ) !0453. Впрочем, этот вывод можно отнести к большинству заболеваний. Главная цель медико-биологических исследований -терапевтическое вмешательство, основанное на детальных знаниях патофизиологических механизмов.
В качестве примера приведем группу адреногенитальных синдромов, обусловленных дефектами ферментов, участвующих в синтезе стероидных гормонов надпочечников. Установлено, что при нарушении синтеза кортизола 1!7-оксикортикостерона) блокирована нормальная обратная связь, подавляющая образование АКТГ в гипофизе, который стимулирует образование в большом количестве 17-кетостероидов из 17-оксипрогестерона. Кетостероиды в свою очередь стимулируют развитие половых признаков и ведут к маскулинизации больных женщин. Добавление кортизола восстанавливает цикл обратной связи, снижается образование АКТГ и, вследствие этого 17-кетостероидов, что предотвращает маскулинизацию (рис.
4.31). Диета лри болезнях метаболизма и общий генотрофический ззринуин. При многих болезнях метаболизма фенотипических последствий ферментативного дефекта можно избежать, если соответствующим образом изменить диету. Только в силу редкости подобных состояний их относят к патологии: если бы подобные ферментативные нарушения обнаруживались у большей части населения, мы изменили бы соответственно свои привычки в еде, и то, что сейчас считается дефектом, рассматривалось бы как норма. Примером может служить сниженное всасывание лактозы, содержащейся в молоке, характерное для большинства лиц восточного происхождения, негров и многих европейцев.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
