Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 26
Текст из файла (страница 26)
В этом случае необходимо выделение преципитированных 1лобиновых цепей для дальнейшего анализа в специализированных лабораториях. Нестабильные гемоглобииы являются причиной врожденных несфероцитарных гемолитических анемий. Такие гемоглобины могут возникать в результате новых мутаций. Таблица 4.15. Гемоглобииы М НЬМ а-цепь 58Н» Тут а 87Н» Туу а М Вол!оп М 1»тасе В.цепь Йбу Ни ТП )59!Ни Туг )!буна! Шо М За81сасоопн М Нус!е Рат!с М М!!снап!сее 1 " Клнооинеолий гемоглобин М Нот1е!и и Туеьот 11130). Метгемоглобинемия, обусловленная гемоглобином М 1313. Гемоглобин М интересен с исторической точки зрения, так как это первая доминантная гемоглобинопатия, выявленная в 1948 году в семье с врожденным цианозом 111303. Любопытно, что рецессивная недостаточность метгемоглобин-редуктазы, которая также приводит к метгемоглобинемии, была первым изученным дефектом фермента у человека 111001.
Таким образом, метгемоглобинемия может быть вызвана как доминантной мутацией самого глобина, так и рецессивно наследуемой недостаточностью соответствующего фермента. Известно пять различных мутаций, приводящих к образованию гемоглобина М. Собственно метгемоглобинемия обусловлена ускоренным окислением двухвалентного железа до трехвалентного !Табл. 4.15). В четырех случаях образование гемоглобина М вызвано заменой одного из гистидинов, удерживающих группу гема в ее специфическом «кармане» (рис. 4.34) в глобиновой молекуле и стабилизирующих железо гема в его окисленной форме, на тирозин.
Пятая мутация — гемоглобин Мйтчав)сее 1— пока не может быть достаточно четко объяснена с молекулярной точки зрения. Больные с мутациями в а-цепи, вызывающими образование гемоглобина М, страдают цианозом от рождения. При мутации в !3-цепи цианоз развивается только через б 4 Действие генов 83 3 й н я хо ов й я о НЬА Пер«ивлев»в Лввлвние оз Ши рв вез Рис. 4А6, Кривая диссоциация О, лля гемогзобинов с повышенным сродством я кислороду. Обратите внимание, что аномальный НЬ Ва1аег цря низких парциальцых давлениях кислорода высвобождает меньше кислорода, чем нормальяый гемоглобин. Возникает тканевая гяпоксяя, стимулирующая образование эритроцозтяяа с последующим эритроцитозом. месяцев после рождения, когда происходит замена у-цепи на 13-цепь.
У больных с гемо- глобином М обычно наблюдается слабый гемолиз. Эритроцитоз, вызваннъш образованием гемоглобинов с нарушенным сродством к кислороду 131, 992). Существует около 30 гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду. В 11 случаях мутации происходят в месте контакта а,б,-субъединиц в тетра- мере. Прн адсорбции кислорода происходит движение глобиновых субъединиц в месте контакта межцу цепями. Повышенное сродство к кислороду может быть вызвано стабилизацией «окси»-конформации или дестабилизацией «дезокси»-конформации (рис. 4.46). Большинство других гемоглобинов с высоким сродством к О, содержат мутации на СООН-конце 13-цепи или в сайтах связывания дифосфоглицерата.
В норме эти сайты обеспечивают стабильность «дезокси»-конформации. Повышенное сродство к кислороду приводит к уменьшению количества кислорода, освобождающегося из комплекса с гемом в тканях организма, и вызывает гипоксию (рис. 4.46). Гила«сия ведет к выделению гормона эритропоэтина, стимулирующего образование эритроцнтов и собствен- но эритроцитоз. Больные с эритроцитозом, обусловленным аномалиями гемоглобина, иногда ошибочно диагностируются как больные истинной полицнтемией.
Однако в отличие от полицитемии при дефектах гемоглобина наблюдается доминантное наследование, а спленомегалия, лейкоцнтоз и тромбоцитоз отсутствуют. Известны спорадические случаи подобных дефектов гемоглобина, показано, что они возникли в результате новых мутаций. Было обнаружено всего три гемоглобина с уменьшенным сродством к кислороду Г9923. При таком дефекте количество кислорода, поступающее в ткани, увеличивается, поэтому следует ожидать уменьшения образования эритропоэтина. В двух случаях, как н следовало ожидать, наблюдалась слабовыраженная анемия. Серловидноклеточные нарушения Г31; 1211; 12983. Образование гемоглобина Я вызвано заменой глутаминовой кислоты на валин в 6-м положении б-цепи.
В отличие от всех других замен, эта сильно влияет на растворимость и кристаллизацию гемоглобина в условиях гипоксни. Больные серповидно- клеточной анемией наследуют мутантньш ген от обоих родителей и не имеют гемоглобина А. При сравнительно низком уровне гипоксии гемоглобин 8 у таких больных полимеризуется с образованием пучков или волокон. Аномальные кристаллы гемоглобина нарушают структуру мембраны эритроцитов и обусловливают их серповидную форму (рис.
4.47). Некоторые из этих клеток остаются необратимо серповидными и преждевременно разрушаются. Серповидные клетки увеличивают вязкость крови и мешают ее нормальной циркуляции в небольших кровеносных сосудах. Вызванная этим гипоксия приводит к образованию еще большего числа серповидных клеток. Возникает порочный круг, для которого характерны стазы (замедление кровотока) и эпизодические кризы с болями в животе и скелетных мышцах.
Через несколько лет пониженное кровоснабжение часто приводит к некрозу органов, например селезенки, что в свою очередь ведет к их атрофии. У гетерозиготных носителей, которые имеют один нормаль- 84 4. Действие генов рпс. 4.47 Схаппруюшая электронная мнкрофотографпя окспгеппроваппого (А) и дезокспгеппровапасго (В и С) эрптроппэоа больного, гомозпготного пп гену сер|ювпдпокдеточпой анемии. Обратпте внимание па нормальную дноякопогпутую форму эрптроцпта, полностью лишенного гемоглобина А, и ее пзмепецпе н условиях гипокспи.
Клетки в условиях гппокспп напоминают по форме серп, поэтому пх назвали серповидными [ЗЦ. ный ген 13-глобина НЬ()х и один мутантный (НЬ1)х), гемоглобин Я составляет только 25 — 40% всего гемоглобина, Клинически такие люди вполне нормальны. Их эритроциты содержат как гемоглобин А, так и гемоглобин Я, и по продолжительности жизни не отличаются от нормальных эритроцитов. Ссрповидноклеточность у таких индивидов сказывается только в условиях сильной гипоксии, например, при нахождении на высоте свыше 3000 м над уровнем моря г1292). Серповндноклеточность может проявляться слабее, если в организме помимо гемоглобина Я имеется другая редкая форма гемоглобина. Присутствие гемоглобина Е в эритроцитах больных с серповидно- клеточной анемией снижает степень агрегации и кристаллизации гемоглобина В, в результате пациенты, у которых гемоглобин Г находится в высокой концентрации, имеют слабовыраженные симптомы серповидноклеточной анемии или не имеют их вовсе.
В некоторых случаях присутствие гемоглобина Г обусловлено геном, вызы- ваюшим постоянный синтез фетального гемоглобина в течение всей жизни (см. ниже). В целом, сушествует обратная корреляция между количеством гемоглобина 4э и остротой симптомов серповидноклеточной анемии. Таким образом, любое увеличение количества фетального гемоглобина приводит к ослаблению клинических симптомов серповидноклеточной анемии 19701. Клиническое проявление талассемий будет обсуждаться ниже. 4.3.3.
Другне типы мутаций, изменяющих гемоглобнп (11аог 1349] Делепии. Установлено, что гены, детерминирующие синтез глобиновых цепей, могут делетироваться. Делеции генов НЬа приводят к и-талассемии. делеция генов НЬ8 н НЬВ вызывает наследственное персистнрование фетального гемоглобина или НЬ80- талассемию (см, ниже). Делецня, затрагиваюшая один триплет нуклеотидов, или один колон, приводит к выпадению в цепи соответствующей аминокислоты. Делеция четырех кодонов (т.е. 12 нуклеотидов) обусловливает выпадение четырех аминокислот. Были обнаружены делеции протяженностью до 15 нуклеотндов, приводящие к утрате 5 аминокислот (табл.
4.1б). По всей вероятности, более крупные делеции приводили бы к потере функциональной активности молекулы гемоглобина, Большинство делеционных гемоглобинов либо нестабильны, либо приводят к увеличению сродства к Оэ, а во многих случаях имеют оба э1нх свойства (табл. 4.16). Если число нуклеотидов, утраченных при делеции, не кратно трем, то на участке гена, расположенном за делецией, смысл считываемой 1енетической информации полностью меняется в результате возникает совершенно новая аминокислотная последовательность (мутации сдвига рамки считывания). В некоторых случаях образующиеся при этом глобиновые полипептиды удается идентифицировать.
Оказалось, что мутация кгемоглобин %пупе» (рис. 4.48) обусловлена делецней одного нуклеотида в 139-м кодоне вблизи конца гена а-глобина, состояше1о из 141 триплета. Нуклеотиды терминнруюшего 142-го кодо- 4. Действие генов 88 " а"л"вп 4.16- Варианты гемоглобина, возникающие в результате делеций Сайт лелеции Деаетиревзиные амиип- кнспатиме остатки Гемоглобин Свойства Те!бе п 86 или 7 О1п Нестабильность, !сродство к Оз !сродство к О !сродство к Оз 4 сйодство к Оз, нестабильность Нестабильность Нестабильность, нормальное сродство к О, 7 срол(тес к Ои нестабильность 7 сродство к О„ нестабильность Нестабильность, нормальное сродство «О, Нестабильность 7 сродство к О, !Т 17-18 !1 23 1.уоп Рге1Ьига 1.уз, Ча! Ча! РЬе, О1п, Бег Х!!Сто! Тосм8! ЯЬ Апго!пе !1 42-44 или 8 43-45 !Т 56-59 !3 74-75 О!у, Азп, Рго, Еуз Ст1у, Ееи 8 87 ТЬг Тонге Оцп Нй! Тсзйе 0 91-95 или !3 92-96 или !3 93-97 8 131 ! Сп, НЬ, Суз, Азр, 1.уз О1п Сочен!ту МСКеез йос1С !1 141 !1 145-146 Есп Туг+ Н!з потных остатков, которые кодируются 3'- фланкирующей областью гена (рис.
4.38 и 4.48). Поскольку рамка считывания сдвинута. эта аминокислотная последовательность отличается от дополнительной аминокислотной последовательности, возника- на считываются в другой фазе, и новая рамка считывания продолжается до первого в этой рамке терминирующего кодона П3АО). Таким образом, формируется слегка удлиненная цепь молекулы гемоглобина, содержащая 5 дополнительных аминокис- 139 140 141 142 142 144 145 !46 147 148 АА 16А! Оас соо оав 1.уз Туг Агд 5ТОР Алф) ОАС ~6О САА ес> 66А 6СС ОСС 6ОА 6С ~дЯ 1.уз Туг Аг 6!п А!а 61у Я1а 5зг Уа! А!а Нормальный ген НЬ Сопвзапе Зрппй НЬ дуаупе АА1О АСС 60С АА6 СО6 6А6 ССО С66 ОА6 Азп! Тат И ! Ьуз ьеа Щп Рю А д Рис 4.48 Зчконец сена НЬп.
При мутации Соп- аспарагнн. В результате сдвига рамки считыва41апг брппа !42-й стоп-кодаи ТТАА заменяется ния образуется ген НЬ ТЧаупе. Аминокислотную иа САА, это приводит к трансляции фланкирую- последовательность этого гемоглобина можно щих нуклеотидов, которые обычно не экспрес- предсказать, если считывать последовательность сируются. Приведено 6 кодоиов нз дополнитель- НЬ Сопя!апг Ярг!па со сдвигом, как это отмечено ной последовательности, содержащей 30 кодо- скобками над и под последовательностью пупов. Мутация НЬ ТЧауве обусловлена делецией клеотилов НЬ Сопзгапг Брппд.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
