Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 28
Текст из файла (страница 28)
1 1ЧЯ-1 б) образование новых сайтов сплайсинга новый донорный сайт 1ЧЯ-!, 1ЧБ-2, поз. 705 !Ч8-1, поз. 745 1ЧЯ-1, поз, 116 новый акцепторный сайт 1ЧБ-1, поз. !!О в) усиление криптических сайгон кодон 24 кодон 26 колон 27 — 2 — 1 — 1 41 — 4 — 1 ре ре ре рс рс ре Турки Индийцы Курды Индийцы Индийцы Жители Срелиземноморья Китайцы Жители Средиземноморья Индийцы Жители Средиземноморья Индийцы Жители Средиземно- морья 90 4.
Действие генов ТАТА-последовательности (табл. 4.17). Эти мутации ослабляют синтез гемоглобина и проявляются как относительно легкие формы талассемии. Мутации, затра) иваюшие СААТ-сайт, в настоящее время не обнаружень). Нонсенс-мутации и мутации со сдвигом рамки считывания. Как уже указывалось ранее, мутации, приводящие к возникновению терминирующего кодона внутри экзона гена гемоглобина, обусловливаю~ синтез укороченной, неактивной цепи н вызывают поэтому ))о-талассемию.
Выявлены три такие мутации, одна из иих характерна для уроженцев Средиземноморья фзеС вЂ” Т). Обнаружена рестрнктаза (Мае1), узнающая Трш)скрипционные или промоторные мутации. Мутации, которые вызывают талассемию и затрагивают 5'-некодирующую область гена НЬ)3, можно рассматривать как регуляторые мутации, влияющие на транскрипцию. Такие мутации обнаружены в константном регуляторном элементе с последовательностью РцСРцССС и внутри з б< ч Терм» е в' ") С) АТ6 Зкаон цитрон "а~орщ ленки" 1. — л ) нерон 2 рующан юльноеуь КодиТранскрипция ,'Накоднрующал~ 3 4 Полиадании Ч лиоование иоо Капирование ! ) б бо 7 д цн Муеации лромоуора Аномалии сллайеинга Мутации, влияющие на лолиаданилированиа Мутации в инициирующем кодоне Преждевременная терминация а) попавпав мутаци» б) мутация оо вавилом рамки Мутации в терминирующем колоне Неотабильный глобин Рис. 4.52.
Транскрипция я трансляция севов гемоглобина. Номера указывают сайтьй, которые изменяются пря мутациях, вызывающих талвссемцю. разделить ца а- и ))-талассемии, Талассемии различаются по этиологии, поскольку показано, что ослабление синтеза цепей гемоглобина может быть обусловлено несколькими генетическими механизмами (10373.
Успехи в исследовании талассемий на молекулярном уровне привели к тому, что мутационные повреждения, характерные для этой группы заболеваний, изучены в настоящее время гораздо полнее любых других мутаций у млекопитающих. Изучение различных генов, ответственных за талассемию, позволило многое узнать о структуре, функции и органнзацииглобиновых генов в норме.
Выяснилось, что мутации, затрагивающие различные этапы синтеза гемоглобина, могут ослаблять синтез гемоглобина ф '-талассемии) илн даже полностью его предотвращать фо-талассемии) г972; 1253; 1238; 43413 (табл. 4.17, 4.18). Мутации в сайте полиаденилиробанип РНК. У негров часто обнаруживается одиночная мутапионная замена ААТААА — ААСААА в 3'-фланкирующей области гена НЬ)3, приводящая к )3+-талассемии; таким образом, мутации в 3'-некоднруюшей области также могут влиять на эффективность транскрипции. Относительно слабое проявление )3-талассемий а этой расовой группе объясняется явным преобладанием мутаций, затрагивающих ТАТА-последовательность (см.
выше) и сайт полиаденилирования (табл. 4.17). 4. Действие генов 91 3' этот сайт, благодаря чему стала возможной пренатальная диагностика !3зв-талассемии 1!328а3. Делеции и инсерции„ длина которых не кратна трем нуклеотидам, нарушают нормальное считывание генетической информации, в результате чего синтезируются нефункциональные цепи глобина. В различных популяциях обнаружено семь подобных мутаций, вызывающих !3»-талассемию (табл. 4.17).
Мутации, нарушающие процессинг РНК. Процессинг РНК заключается в вырезании ннтронов и сплайсинге (срашивании) экзонов с образованием функциональной мРНК (рис. 4.40, 4.52). Описано много различных мутаций, нарушающих этот процесс. Например, известна целая группа мутаций, нзменяюших динуклеотид ОТ (или АО) в донорном (или акцепторном) участке сплайсинга. Эти динуклеотиды входят в состав так называемых канонических (обобшениых) последовательностей, которые включают еше несколько нуклеотидов и играют центральную роль в нормальном сплайсинге. В результате одиночных замен в этих сайтах сплайсинг нарушается, что приводит к (3'- или (3'-талассемии. В некоторых случаях мутации активируют так называемые криптические сайты с днпуклеотидами ОТ и АО.
В норме, вероятно, эти сайты в сплайсипге не участвуют. В результате образование нормальной мРНК нарушается. Мутации в иитронах могут генерировать новые сайты сплайсинга в интронах, которые конкурируют с нормальными сайтами, замедляя процессинг, и в конечном счете приводят к талассемии. Мутации другого класса усиливают уже существующие криптические сайты. Часто встречаюгцаяся мутация такого типа НЬЕ активирует такой сайт. Это приводит к ослаблению синтеза гемоглобина НЬ!3а и, следовательно, к та- Рве. 4.53. Расположение мутаций, вызывающим перечислены в таблице 4.17. лассемии.
Различные мутации, нарушаюшие сплайсипг, перечислены в табл. 4.17. Все точковые мутации в гене !3-глобина, которые вызывают В-талассемию, показаны на рис. 4.53. Делении в В-глобиновом кластере генов и наследственная пвргистенция фетального гемоглобина. В отличие от а-талассемии б-талассемия обычно обусловлена не делециями генов. Однако из этого правила есть много исключений. Более трети случаев (3-талассемии у индийцев оказывается связанной с делецией длиной 619 п. и., которая начинается во втором интроне и заканчивается за 3'-концом некодируюшей области гена НЬ!3 (рис.
4.54, табл. 4.18). Различные редкие делецин в этом гене описаны у негров США, известен один случай среди датчан. Обнаружено также несколько других, более крупных делеций в у-Ь-!3-покусе. Их локализация и протяженность показаны на рис. 4.54. Методами цитогенетики эти делеции обнаружить не удается: они слишком малы для микроскопического изучения.
Мутации «гемоглобин Еероге» и «гемоглобин Кепуа» представляют собой делеции. при которых сохраняются части функциональных генов и возникают их слияния: Ь-!3 (гемоглобин Еероге) и у-!3 (гемоглобин Кепуа). Известно несколько делеций, при которых происходит утрата всего нли почти всего кластера, при этом у-, Ь- н !3-цепи не синтезируются. Принято различать делеции, приводящие к талассемическому фенотипу анемии, например Ь-(3-талассемия, и делеции, при которых отсутствие Ь- и (3-локусов компенсируется синтезом фетального гемоглобина (наследственная персистенция фетального гемоглобина, НПФГ). Это отличие не является абсолютным, поскольку при НПФГ компенсация благодаря синтезу у-цепи не бывает полной.
Остается !3-талассемпю в гене НЬВ Различные мутации ст "т еа а а 3 р ии б'.Тапассемия НЬ Сереге ~ б'.Тапассемия я Т .Талассемии ~1 Я Талассемии От!69!' НЬ Кента Топасоемия ОТЩ! ау !3 Талассемии то!3 тип ! 76!3 тяп !! 76(3 тип !!1 Инверсия тбр тип !уг па гетерогенных генетических состояний ха рактеризуется некоторым усилением синге за фетального гемоглобина (2 — 3%, иногд: более) и явно неравномерным распределе нием в популяции эритроцитов. Этим ! неясным, почему некоторые делеции активируют ген фетального гемоглобина. В настоящее время этот вопрос интенсивно изучается. Наследственная персистенция фетального гемоглобина может быть вызвана мутациями неделеционной природы.
В случае греческой разновидности НПФГ обнаружена точковая мутация в 5'-фланкирующей области оу гена в положении — 1!7 [10401. Другая точковая мутация в положении 202 5'-фланкирующей области гена НЬоу найдена у негров с неделеционной НПФГ [10933. Считается, что последовательности, которые изменяются под действием этих мутаций, в норме играют ключевую роль в остановке синтеза Т-цепи в постнатальный период.
Изучение генетического контроля синтеза гемоглобина имеет большое значение для лечения талассемии и серповидноклеточной анемии, так как усиленный синтез гемоглобина НЬГ при этих заболеваниях мог бы обеспечить значительный терапевтический эффект. !об опы Л !Н !)-тадасеемии, наиболее част~ встречающиеся у различных этнических груш [9723 Н~нпческая Мупшяя, приводя- Тип Частота, группа шая к !)Сголас- оемии Негры США ТАТА-последо- вательность ( — 29) Сайт полиаде- нилирования Интрон 1 (поз 110) рэо-терминатор 26 Жители Среди- земноморья Индийцы 35 !3' 27 36 !)о 36 !)о 49 Интрон 1 (поз.
5) Делеция (619 ц. н.) Сдвиг рамки (поз. 71772) Интрон 2 (поз. 654) Китайцы Зо Гетероклеточная наследственная персистещ)ия фетального гемоглобина [2223. Груп- 92 4. Действие генов 1'ис. 454. Делении в кластере гено~ 760. Болыпинство этих делсци) встречается репко. НПФГ (англ НРРН) — наследственная персистен ция фетального гемоглобина. 4. Действие генов 93 обьясняется название состояния — гетеро- клеточная НПФГ. Оно не сопровождается анемией. Если ген, определяющий 1етероклеточную НПФГ, сочетается в генотипе с геном НЬЯ или с ~сном ()-талассемии, уровень фетального гемоглобина может превышать обычные 2-3;~в.
В частности, при серповидноклеточной анемии повышенный уровень гемоглобина НЬР приводит к смягчению клинической картины заболевания. Гетероклеточная НПФГ наследуется как домннантный аутосомный признак и, судя по рестрикционному картированию, не связана с заметными делециями в (3-глобиновом кластере. Молекулярные основы гетероклеточной НПФГ неизвестны, но некоторые данные свилетельствуют о том, что ген, ответственный за повышенный уровень гемоглобина Р, не сцеплен с у-б !3-кластером [!0121.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
