Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 31
Текст из файла (страница 31)
Например, хотя метгемоглобинемия фенотипнчески сильно отличается от гемолнтической анемии илн эритроцитоза, причиной нх являются аллельные мутации. Таким образом, фенотип определяется тем, какая именно молекулярная аномалия лежит в его основе и каким образом при этом изменена нормальная функция. Другой полезный урок можно извлечь из того, как тетрамерная струк~ура гемоглобина обеспечивает функцию связывания кислорода, а также как мутации могут влиять на эту функцию, нарушая взаимодействие различных глобиновых цепей. Хотя большинство мутаций, изменяющих гемоглобин, нейтральны, все патологические варианты, за исключением серповидноклеточной анемии, наследуются по доминант- ному типу.
Отсюда следует, что один из возможных механизмов доминирования заключается в нарушении взаимодействия между продуктами аллельных генов (разд. 4.6). Наконец, изучение гемоглобинов продемонстрировало многообразие механизмов возникновения мутаций у человека. Они могут затрагивать как структурные гены, так и прилегающие регуляторные участки. В большинстве случаев-это замены нуклеотилов, но встречаются и делецин, которые могут силъно различаться по длине. Хо гя у прокарнот мутации со сдвигом рам- ки считывания широко распространены, нх обнаружение у человека было несколько неожиданным для специалистов. Наше представление о роди мутаций в эволюции во многом основано на результатах изучения мутаций гемоглобина.
4.4. Генетика антител и системы аитиген/рецептор Образование антител и ик функции. Живые организмы постоянно подвергаются атаке как извне со стороны бактерий и вирусов, так и изнутри -со стороны клеток, которые в результате случайных событий приобретают способность неограниченно делиться и формировать опухоли. В ходе эволюции выработалась сложная защитная система, состоящая иэ ряда клеточных и гуморальных факторов. Эта система называется иммунной, а изучающая ее наука иммунологией [!00). На рис. 4.61 представлена сильно упрощенная схема иммунологической защиты и ее основные компоненты. Указаны также те компоненты, для которых обнаружены генетические дефекты. Важнейшие структуры иммунной системы- лимфоциты обладают рецепторами к антнгенам.
Рецепторы лимфоцнтов (и Т-, и В-клеток) закодированы в геноме и сходны по своей структуре, однако гены для этих двух типов рецепторов различны и локализуются в разных хромосомах. Секретируемые рецепторы В-клеток (антитела) представлены иммуноглобулинамн. Рецепторы Т-клеток не секретируются. Специфичность рецептора целиком определяется первичной структурой его антиген-связывающего участка. Этот участок кодируется целым набором генов, причем в ходе развития лимфоцига один из генов вариабельной части молекулы (У-ген), выбранный случайным образом, объелиняется с геном константной час~и (С-геном).
Таким образом, дифференцированный лимфоцит способен продуцировать только один тип рецептора, специфичный для одного определенного антигена, а вся популяция лнмфоцитов как целое содержит полный набор рецепторов, которые организм способен синтезировать.
Контакт с определенным антигеном вызывает пролиферацию тех лимфоцитов (клонов), кото- и и о з 'К о з 3 ,ейис !ьф ВИРУС вЂ ВИРУ ~~~~ I ~Я А „„' Л роцит Сра уоа е! т„ е~ т, и со о З а й из 3 и Кост- ьми мозг Рве. 4.61. Важнейшие компоненты и собьпия иммунного ответа Генетические дефекты, обозначенные иа рисунке черными прямоугольниками, могут нарушать иммунную защиту иа различных этапах Тор- цитотоксический предшественник Т-клеток, Т<, цитотоксическля Т-клетка, Тир предшественник хелперл Т-клеток, ҄— Т-хелпер, Мф макрофаг, В„- предшественник В-клеток, В - В-клетка, Р -плизматическая клет.- ки, В! балет, Ах литигеп, Аг -рецептор антигеие, АЬ иититело (рецептор ангигеиа В-клетки), рые имеют рецептор, соответствующий этому анти!сну.
Генетика антител (рецепторов В-лимфоцитов) изучена значительно лучше, чем рецепторов Т-клеток. Впрочем, основные принципы в этих случаях. по-видимому, сходны. Белки миеломы как инструмент исследования. У болыпинства людей иммуноглобулины (антитела, или секретируемые В-клетками рецепторы антигенов) представляют собой сложную смесь белков, синтезируемых многими различными клеточными клонами.
На первый взгляд такая гетеро! енность кажется непреодолимым препятствием на пути химического анализа антител, поскольку для него необходимы очищенные белки. Однако, как и во многих других случаях, сама природа «предусмотрелаи ситуации, позволяющие решить эту задачу. Неонлазии возникают при злока- 4 Действие генов 101 МНС- молекулы главного комплекса пютосовместимости, Мг — рецептор молекул главного комплекса гистосовместимости; П.- ! — интерлейкии-1, Па2 -интерлейкии-2, А.-наследственные аномалии лимфоцитов, В лимфопеиические иммувиые аномалии и птперплазия тимуса; С различные типы дефектов В-клеток; )э.-дефекты отдельных 1д; Š— дефекты компонентов системы комплемента, Е.
агранулоцитоз, С . детский прогрессирующий грануломатоз. чественном перерождении одиночных клеток. Во многих случаях это происходит в результате соматических мутаций (разд. 5.4.6). Если дифференцировка клеток, продуцирующих антитела, произошла до начала злокачественного роста, плазматические опухолевые клетки будут в большом количестве продуцировать один-единственный вид антител. Действительно, такие моноклональные белки были обнаружены у мыши и у человека при миеломатозах — это распространенный тип плазматических опухолей.
Белки миелом можно выделить и очистить в достаточных количествах для определения их аминокислотной последовательности. Таким путем была изучена структура антител. Классификация иммуиоглабулииол (1123; 11241, Принято различать пять классов иммуноглобулинов: 1ВО, 1аМ, 1ВА, 1д1) и заа наз соон 102 4 Действие генов Рис. 4.62.
Схема структуры молекулы 1йО Молекула 1КЙ состоит из двух илеитичиых легких цепей и Лаук идентичных тяжелых цепей Каждая цепь состоит из амииокоицевой Ч-области и карбоксикоицеаой С-области С-обласгь легких цепей цо длине приблизительно равна Ч-области; С-область тяжелых цепей 1КО втрое длиннее и состоит из трех относительно гомологичиык доменов, возникших а результате эволюции из общего гена-предшественника !яЕ, Молекулы иммуноглобулинов каждого из этих классов состоят из нескольких полипептццных цепей различной длинытак называемых легких цепей (Ь) и тяжелых цепей (Н). Класс иммуноглобулина определяется тем, к какому из пяти типов — у, р, ц, б или а — относятся входящие в его состав тяжелые цепи.
Легкие цепи бывают лишь двух типов — к или Х. В любой молекуле присутствуют легкие цепи только одного из этих двух типов, но в каждом классе встречаются иммуноглобулины с легкими цепями как к-, так н Х-типа. Молекула 1яО представляет собой типичный иммуноглобулин, в ее составе две Н-цепи связаны дисульфидными мостиками друг с другом, а также с двумя 1.-цепями. Другие классы иммуноглобулинов отличаются более сложной структурой, например одна молекула 1яМ построена из пяти субьединиц, в каждой из которых имеется по две Н-цепи. В ходе нормального иммунного ответа первыми образуются антитела класса 1яМ, затем они заменяются антителами класса 1яО той же специфичности. Переключение синтеза происходит в тех же клетках, которые синтезировали 1()М (рис.
4.62). Константная и вариабельнан области. Все тяжелые и легкие цепи иммуноглобулинов имеют общее свойство, отличающее их от всех изученных к настоящему времени белков; в них имеются константные и вариабельные области. Константная область (С) построена подобно болыпннству других полипептидов, ее аминокислотная последовательность одинакова у С-цепей всех типов, исключение составляют лишь отдельные аминокислотные остатки, по которым наблюдаются полиморфные варианты.
Обычно они выявляются косвенно, по подавлению агглютинации эритропитов специфическими антителами. Эти варианты обозначаются как группы Ош и Кш (1пч) для тяжелых и легких цепей соответственно. Вариабельные области, напротив, по аминокислотным последовательностям оказались различными во всех изученных к настоящему времени белках миелом. Все вариабельные области легких и тяжелых цепей имеют примерно равную длину— 107 — 120 аминокислот. Константная область легких цепей приблизительно равна по длине вариабельной области. В тяжелых цепях константная область по длине почти в точности соответствует нескольким копиям вариабельной области (рис.
4.63). Константные области тяжелых у,-и ц,-цепей в три раза, а р- и е-цепей в четыре раза длиннее сходных областей легких цепей. Более того, все сегменты константной области в некоторой степени гомологичны между собой, т, е. их аминокислотные последовательности, хотя и различаются по многим деталям, но все же настолько сходны, что это не может быть случайностью. Общее происхождение генов всех цепей иммуноглобулинов. Проще всего такое сходство объяснить общим эволюционным происхождением всех этих сегментов. Предположим, что исходно существовал один ген, который кодировал полипептндную цепь, по длине приблизительно соответствующую константной области легкой цепи. В ходе эволюции этот ген многократно дуплицировался.
Некоторые дупликации при- к Л Я))йДЯ 1 ) а й,в Рис. 4.63. Легкая цепь (вверху) состоит из вариабельной и одной константной области, которая может быть к- либо Л-тнпа Тяжелая цепь 1в центре н внизу) состоит нз варнабельной 1Ч)области н константной области, включающей трн нлн четыре гомологичных участка, происходящих от общего гена-предшественника Например, константные области т,- и о,-цепей, входящие соответственно в 1йО н !йА, состоят нз трех таких доменов р- н с-тяжелые цепи содержат по 4 домена [1124) вели к возникновению генов, кодирующих полипептиды, в составе которых одна и та же аминокислотная последовательность повторена три или даже четыре раза. Дуплицированные участки ДНК были полностью гомологичны по структуре, но различались по относительному расположению. Дивергенция этих структурно гомо- логичных между собой участков в ходе эволюции обусловила наблюдающиеся в настоящее время различия в аминокислотной последовательности константных областей различных иммуноглобулинов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
