Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 35
Текст из файла (страница 35)
Относнтельно высокая частота побочных эффектов мефеннтонна обусловлена, вероятно, тем, что 2 — 5'/я людей не способны окнслять этот препарат. Окисление мефеннтоина (днлактин), по-внднмому, контролируется белковым продуктом этого же полнморфного гена. Другие моногснныс фармакогенетические признаки. Известен ряд других важных с Слабое окисление мефеннтонна Полиморфизм по тноцурин-метилтрансферазе (цитозоля) [!3543 Полиморфизм по катехол-0-метилтрансферазе [2239; !468) Нелостаточность зпоксндгидролазы [1311] ые признаки Люди с пониженной акгианостью фермента ( 50'/ ) более подвержены отравлению паратионом Тяжелые побочные эффекты мефенитоина Неэффективность тиопуриноеых препаратов (например, меркаптопурина) Неэффсктнаность 1.-дона и ц-метнллопа 4 Действие генов 113 Таблица 4„24.
Результаты измерений скорости метаболизма лекарственных препаратов или ста- пионарного уровня препаратов у близнецов !1270] 3\ „ 3) ! 3 Е гцз гдз з Авторы, число пар Измеренный параметр близнецов Препарат Диапазон изменений Время полураспада в плазме (дни) Чехе!1 апд Райс (1968) 7МЗ, 7ДЗ 1,2 -7,3 0,98 0,45 0,99 Выделение с мочой трифторацетата натрия за 24 ч бее (м~/мл'ч) СДЭ (мг/кг г)з' Сазсог)н ег а1. (197!) 5МЗ, 5ДЗ 2,7 — 11,4 0,71 0,54 0,63 0,05! — 0,141 0,64 0,16 0,63 50,00 109,63 0,77 0,45 0,67 $.пгЬ ($939) 10МЗ, !ОДЗ Чезей ег а!. (1971) !)ее (мг/мл.ч)о 7МЗ, 7ДЗ 0,98 — 0,38 0,98 0,$1 — 0,24 0,56 0,27 0,57 Корпи апб Ргорршй (1977) !9МЗ, 21ДЗ Апдгеазеп е! а1.
(1973) 7МЗ, 7ДЗ Скорость всасывания 0,20 — 1,12 (мг/мл 30 мин) 0,92 0,14 0,85 Время подураспада в сыворотке (ч) 7,7 -25,5 0,1 6 0,38 0,94 0,61 0,86 0,050-0,102 0,98 0,71 0,83 0,18-0,56 0,84 0,62 0,92 Оогпа ег а! (1975) 5МЗ, 5ДЗ 0,87 0,55 0,83 Амобарбитал Гпг(гену~ ег а( $25 мг (одной (1976) дозой, внутривен- 7МЗ, 7ДЗ но) 16,0 — 67,2 1,76 6,16 0,92 0,60 0,80 2,09- 8,17 0,93 0,03 0,91 А!ехапдегвоп ег а). (1969) 19МЗ, 20ДЗ 8-78 Опубликованные данные не позволяют произвести такой расчет, но МЗ близнецы гораздо более сходны, чем ДЗ !)ортрипгилин 0,6 мт/кг в день (в течение 8 дней) перорально Антипирин 18 мг/кг (олной дозой, перорально) Фенилбутазон 6 мг/кг (одной дозой, перорально) Дикумарол 4 мг/кг (одной лозой. перорально) ['алотан 3,4 мг (одной дозой, внутривенно) Этанол 0,5 г/к~ (олной дозой, перорально) 1 мл/кг (одной дозой, перорально) 1,2 мл/хт (олной дозой, перорально) Дифенилгидантоин 100 мг (одной дозой.
внутривенно) Литий 300 мг/12 ч (в течение 7 дней, перорально) Чехе)! апб Раде Время полураспада в 5,1. 16,7 0,93 — 0,03 0,99 (1968) 9МЗ, 9ДЗ плазме (ч) ЧезеН апб Раде Время полураспада в 7,0 74,0 0,99 0,80 0,98 (1968) 7МЗ. 7ДЗ плазме (ч) Концентрация в плазме (м-экв/л) Концентрация в эритроцитах (м-экв/л) Соотношение концентраций зритроцигов и плазмы (через кажные 3 дня после введения) Скорость освсзления плазмы (мл/мин) Скорость очистки в пересчете на вес 1/(кг ч) Константа скорости выведения (ч ') Стационарный уровень в плазме (нг/мл) 114 4 Действие генов Продолжение табл.
4.24 Авторы, число пар Измеренный параметр Диапазон г„з' близнецов нзменеввй 2) ! 222 ГДЗ 2 Препарат Рцгз! е! а). (1977) Скорость распада сали- 0,64 — 1,02 7МЗ, 7ДЗ цнлата в сыворотке (мг/дл. ч) Салнцнлат натрия 40 мг/кг (одной дозой, внутривенно) Аспирин 65 мг)кг в день (в течение 3 дней) перорально) 0,64 0,32 0,86 См. Ргорр(цй Уровень салнцнловой ! 1,9-36,4 (1270) кислоты в сыворотке Стационарная скорость 0,84 — 1,9! выделения салицнлмочевой кислоты (мг/кг.
ч) 0,90 0,33 0,98 0,94 0,76 0,89 " 822 = скорсезе всчезвевецня аз крови ' СДЭ = скорость деградации зтансла " гцз, г з = авутрагрулпеаей кезффицвенг ксрреляцнв для МЗ в ДЗ близнецов сестаезственнс. У„(ДЗ) — У (МЗ) 2' ь' =- (наследуемссть) у„(дз) Ч„ = дисперсия внутри пар близнецов. Мультифакториальнал фармакагенетика. В ряде исследований, основанных на близнецовом методе, было продемонстрировано, что генетические факторы играют существенную роль в определении времени полураспада лекарственных препаратов. Во всех опытах, когда препарат вводили монозиготным и дизиготным близнецам, время полураспада различалось гораздо меньше для монозиготных близнецов 11335; 12703. Расчеты коэффициента наследуемости, основанные на подобных данных, показали, что генетические факторы вносят большой вклад в общий размах времени полураспада препаратов, в некоторых случаях он оценивается в 99те (табл.
4.24). Если препарат исследовать на большой выборке из нормальной популяции, наблюдается значительная вариабельность уровня препарата в крови. И хотя на этот показатель влияют различные факторы, решающую роль играют различия в метаболизме препаратов. Время полужизни (или устойчивый уровень препарата) является более или менее постоянным для индивида и, согласно результатам исследований на близнецах, контролируется в основном генетическими факторами. Биохимические механизмы конкретных реакций метаболизма препаратов в настоящее время не установлены. Вариации времени полураспада для болыпинства препаратов могут быть представлены в виде колоколообразной кривой Гаусса (рис.
4.68). После введения средней дозы препарата у определенной части популяции (по обе стороны от моды) в организме устанавливается либо слишком высокий, либо слишком низкий уровень препарата. С одной стороны, при высоком уровне препарата это может приводить к токсичности, а с другой, при низком уровне †отсутствию терапевтического эффекта. После того как было доказано, что генетические факторы играют заметную роль в метаболизме большинства лекарственных препаратов, фармакогенетика из узкой области знаний о необычных реакциях на препараты превратилась в центральную дисциплину фармакологии и терапии 11229).
Фармакогенетическал вариабельность на уровне отдельных органов. Генетическая вариабельность на уровне отдельных органов уже рассматривалась при обсуждении дефекта ОбР)3 в эритроцитах. Действие алкоголя на мозг будет обсуждаться в разд. 8.2.3.5. Кроме того, побочные эффекты некоторых психотропных препаратов также обусловлены генетически [12713. Напри- 4. Действие генов 11б, Постоянная концантяацня а платин Рвс. 4.бй. Постоянная конпсятрапвя препарата в плазме и биологический эффект.
мер, при лечении фенотиазином может развиться болезнь Паркинсона, причем риск заболевания втрое выше у людей, родственники которых больны паркинсонизмом [12723. «Тардивная дискинезиявз выражается в ненормальных и неконтролируемых движениях, нередко встречается у больных, получающих психофармакологнчсские препараты; при этом наблюдается значительная внутрисемейная корреляция. Подобная терапия оказывает воздействие на работу нейромедиатора дофамина 1разд. 8.2.3.б). Поэтому интересно, что при действии нейролептиков в хвостатом ядре крыс возрастае~ количество дофаминовых рецепторов, отдельные линии животных различаются по этому признаку.
Шизофрения у людей может быть вызвана такими препаратами, как ЛСД, амфетамин и даже злоупотреблением алкоголем (алкогольные галлюцинации). Случаи заболевания шизофренией отмечаются значительно чаще у прямых родственников лиц, уже страдаюших этим заболеванием. Редкое, но опасное осложнение общей анестезии †злокачественн гипертермия— часто бывает связана с повышенной мышечной ригидностью.
Примерно у половины обследованных больных отмечалось неполное аутосомно-доминантное наследование. Многие пробанды страдают от незначительных мышечных аномалий, таких как птоз, судороги, вывихи или ушибы. Отмечались отклонения в электромиограммах, а также незначительные цитологические признаки миопатии. 4.э.2. Эггогеиетиия ~143; Ж91 12287 12ЯЦ Концепция экогенетики, впервые предложенная в 1971 г. Брюэром 110171, возникла в результате развития фармакогенетики. Лекарственные препараты составляют лишь небольшую долю химических факторов окружаюшей среды, воздействию которых подвергается человеческое сообщество. Существует множество других потенциально токсичных вешеств, которые могут поражать людей с генетической предрасположенностью.
Зкогенетика расширяет центральную концепцию фармакогенетики о различных генетически обусловленных реакциях на лекарственные препаразы, объясняя сходным образом реакции на другие факторы среды. Поскольку исследования, основанные на близнецовом методе, свидетельствовали о том, что метаболизм лекарственных препаратов подвержен аенетическому контролю, можно было заключить, что превращение любых химических агентов также контролируется генетически. Экогенетика человека изучает реакцию человеческого организма на различные агенты среды. В ее задачи входят объяснение различной чувствительности отдельных людей к действию потенциально опасных внешних агентов и изучение индивидуальных особенностей адаптации к окружающей среде. Рабочая гипотеза фармакогенетики заключается в том, что биохимические особенности организма определяют характер реакции на внешний агент, особенно в тех случаях, когда уже известно, что данное действие вызывает у людей неодинаковые реакции.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
