Главная » Просмотр файлов » Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2

Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 38

Файл №947312 Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1990) 38 страницаФогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312) страница 382013-09-15СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 38)

Например, амннокислотные замены в участках а- нли 1)-цепей, отвечающих за контакт между четырьмя полипептидами, могу~ нарушать взаимодействие между генами, необходимое лля кислородного обмена. В результате возникает относительный недостаток кислорода в тканях, который компенсируется лишь за счет увеличения числа эрнтроцитов. В этих случаях мутации домннантны, поскольку для обеспечения нормальной функции белок должен вступить в контакт с другим белком, который кодируется своим собственным аллелем. Возникающая в результате мутации аминокислотная замена располагается в сайте, ответственном за это взаимодействие. Аналогичные в функциональном отношении аминокнслотные замены вполне могут быть причиной других доминантных мутаций.

Г1атофизиологня этой группы заболеваний изучена на примере острой перемежающейся порфирии. Многие больные, у которых понижена активность порфобилиноген-дезаминазы, не страдают характерными для порфирии болями в области живота и нейропатией. Появление этих симптомов наблюдается прн повышенной активности синтетазы б-аминолевуленовой кислоты (АЛК), первого фермента на пути биосинтеза порфирина, который определяет скорость всего процесса. Существовало мнение, что первичным нарушением при острой перемежающейся порфирии является как раз нарушение регуляции, приводящее к избыточному синтезу этого фермента.

Биосинтез синтетазы АЛК индуцируется многими препаратами, например барбитуратом, стероидными гормонами и т. д., и в норме репрессируется конечным продуктом синтеза — гемом. Последний агап биосинтеза гема катализируется ферментом уропорфнрнноген-сннтетазой. Прн острой перемежающейся порфирии уровень фермента понижен, что приводит к снижению синтеза гема и в свою очередь к повышению активности АЛК-синтетазы. Вдвое сниженная активность фермента в этом случае недостаточна для нормального функционирования всей цепи биосннтеза, особенно в условиях стимуляции препаратами типа барбитуратов. В отличие от многих других ферментативных нарушений прн острой перемежающейся порфирии мутация нарушает реакцию, которая играет ключевую роль во всем бносинтетическом пути. Вполне возможно, что другие химические агенты и метаболиты также способны влиять на этот путь биосинтеза. Такое допущение делает понятным тот факт, что лишь у некоторых людей с пониженным уровнем фермента развиваются симптомы заболевания.

Кроме того, сам принцип репрессии используется для терапии заболевания. Больным вводят гематин, который служит источником гема и ингибируез АЛК-сннтетазу. Было показано„что снижение активности АЛК-сннтетазы коррелирует с улучшением состояния больных. Повышенная ферментативиая активность при яадагре.

При довольно редко встре- 122 4. Действие генов чающейся доминантной разновидности подагры наблюдается повышение активности фосфорибознл-пирофосфат — трансферазы. Это связано со структурным изменением в молекуле фермента [9903. Аномальный фермент отличается от нормального по иммунологическим и электрофоретическим характеристикам. Вполне возможно, что первичное нарушение затрагивает непосредственно структуру фермента. 4.6.4. Мутации рецепторов Рецепторы. На поверхности клеточной мембраны имеется множество рецепторов для гормонов, нейромедиаторов и лекарственных препаратов. Должно существовать множество различных мутаций, нарушающих работу белков-рецепторов [293. Однако к настоящему времени детально охарактеризованы лишь две группы таких мутаций.

К первой относятся те из них, которые сцеплены с Х-хромосомой и приводят либо к неспособности клеточной поверхности связывать дигидротестостерон, либо к неспособности активировать сайты связывания гормона в ядре. Другая группа мутаций затрагивает функцию связывания клетками комплекса холесгерина с липопротеинами низкой плотности [29; 11073. В кровотоке холестерин переносится главным образом липопротеинами низкой плотности (ЬПЬ— от англ. ! ов -депз(1у 1)роргоге(п). Для связывания таких липопротеинов на поверхности клеток и транспорта комплекса Ь)3Ь вЂ” холестерин путем эндоцитоза на поверхности фибробласгов и лимфоцитов имеются особые специализированные структуры:окаймленные пузырьки.

Рецепторы Ь)3Ь (В/Е-рецепторы) связывают только липопротеины, содержащие липопротеин В и липопротеин Е. Эндоцитоз с участием рецепторов представляет собой универсальный механизм транспорта крупных молекул в клетку (для каждого типа молекул существует специальный рецептор). При поглощении комплекса 1.П1.-холестерин в клетке возрастает концентрация холестерина. Это служит сигналом к прекращению синтеза рецепторов Ь(3Ь.

Связывание холестерина и его транспорт внутрь клетки также инги- бируются по механизму обратной связи за счет репрессии фермента НМО СоА-редуктазы, который лимитирует скорость всего процесса. Холестерин этерифицнруется ацил- СоА: холестеринацилтрансферазой (АСАТ). Природа сигналов, осуществляющих запуск этих плейотропных реакций, еще не установлена. Семейная гиперхолегтеринем ия [1087; 44403 (рис. 4.71). Семейная гиперхолестеринемия может быть обусловлена приблизительно десятком различных мутаций одного покуса в 19-й хромосоме, которые влияют на работу рецепторов ЬПЬ. Эти мутации подразделяются на несколько классов: 1) мутации, нарушающие синтез рецепторов; 2) мутации, нарушающие транспорт синтезированного рецептора на клеточную поверхность; 3) мутации, нарушающие связывание с Ь)3Ь; 4) мутации, препятствующие компартментализации; 5) мутации, нарушающие образование кластеров рецепторов в окаймленных пузырьках.

Любая из этих мутаций может вызвать тот или иной дефект или полное отсутствие рецепторной функции. Примерно 1/500 часть людей гетерозвготна по наследственной гиперхолестеринемии.У таких индивидов нормальна лишь половина ЬПЬ-рецепторов, поэтому обычная скорость удаления холестерина из кровотока не достигается. Это приводит к развитию атеросклероза и сердечным приступам в сравнительно молодом возрасте. Около 50'й мужчин-гетсрозигот к 50 годам приобретают явные признаки ишемической болезни (разд. 3.8.14). Оказалось, однако, что у гетерозигот можно стимулировать работу нормального аллеля и добиться увеличения синтеза рецепторов Ь(3Ь, вводя секвестранты желчи (например, холестерин- амин), удаляющие из кишечника желчные кислоты [5933.

Этот терапевтический прием, совместно с лечением мевинолином (аналог субстрата НМО СоА-редуктазы) [7223, блокирующим синтез холестерина, позволяет понизить уровень холестерина в крови и таким образом воспрепятствовать развитию ишемической болезни. Секвестранты желчи используются уже много лет и зарекомендовали себя как вполне безопасные препараты.

1171 Рецептор 4. Лействне генов 123 кр1 Холестерин 9 Апопротеин В.100 4 -'-йс~!1 ' . "„"; „'::":.;-, ',;-',": .'-'"""„.',.",';;;)5'' Рис. 4.71. А, Метаболизм холестерина в клетке. Липопротеины низкой плотности ().17).) транспортируют холестерин (вверху справа). 1Ю1, связываются рецепторами в окаймленных ямках, которые после этого превращаются в окаймленные пузырьки.

Несколько таких пузырьков сливаются, образуя эндосому, в которой ЬО) отделяется от рецептора, после чего последний возвращается на клеточную мембрану. ЬО). поглощаются лизосомамн, где происходит гидролиз апопротенна В-100 до аминокислот и разрушаются эфирные связи холестерина. Свободный холестерин используется для создания клеточных мембран, стерондных гормонов и желчных кислот. Клетка регулирует уровень холестерина, его повышение вызывает следующие эффекты: 1) ингибируется НМСт-СоА-редуктаза, фермент, осуществляющий лимитирующую стадию синтеза холестерина; 2) активируется фермент АСАТ, который катализирует этернфикацию холестерина для запасання с жирными кислотами; 3) ингибируется синтез новых рецепторов на уровне транскрипции.

Б. Соотношение между концентрацией ЬО1. и характерным возрастом для инфаркта миокарда вследствие коронарного атеросклероза как функция числа рецепторов ЫН. фибробластов в норме прн гомо- и гетерозиготной формах семейной гиперхолесгеринемни. 0 и е о о Число рецепторов 1.)У). на клетку определяли нз экспериментов, в которых максимальное связы. ванне ЬР1. измеряли при Ч-4" С у активно растущих фибробластов, лишенных ЬО). в течение 48 ч 1!107). -7 о о н Я5 и и -т 5 10 чиспо рецепторов 501 1тнс. не кпеткт1 т о оя о х о е х и 50 й с и 70 З24 4.

Действие генов У гомозигот с дефектным рецептором вследствие очень высокого содержания липидов рано развивается ишемическая болезнь, и, как правило, они умирают в детском возрасте. Впрочем, многие так называемые гомозиготы в сущности являются гетерозиготами-компаундами, несущими две различные мутации по ЬР1.-рецепторам. Тип мутации определяет степень тяжести заболевания, при полном отсутствии рецепторов ЬРЬ симптомы более тяжелые, чем при снижении числа рецепторов. Истинным гомозиготам медикаментозное лечение не помогает, в этих случаях необходимы другие подходы, например пэунт портальной вены.

В одном случае, чтобы обеспечить синтез нормальных рецепторов ЬРЬ, больному была сделана трансплантация печепи. Действительно, уровень ЬРЬ-холестерина у больного снизился. Доминантная гемолитическая анемия, вызванная повышенной активностью клеточной аденозиндвзаминаэы (25275) 11934) — дефект ренептора? В одной уникальной родословной 12 из 23 родственников по материнской линии страдали тяжелым гемолизом, однако анемия была выражена слабо, поскольку гемолиз в значительной степени компенсировался эрнтропоэзом. Активность аденозиндезаминазы в эритроцитах больных была в 45 — 70 раз выше нормы, а уровень АТР составлял 47;гв по сравнению с нормой. Уровень других нуклеотидов был понижен примерно в той же степени.

Заболевание наследовалось по аутосомно-доминантному типу Гемолитический синдром был обусловлен, очевидно, недостатком аденнновых нуклеотидов, которые не могут синтезироваться в безъядерной клетке, Главный фактор, определяющий повышенную активность аденозипдезампназы, неизвестен, однако можно предполагать, что это мутация в мембранном рецепторе, облегчающая проникновение аденозина в клетку. Ингибиторы транспорта аденозина в клетку подавляют также и активность аденозиндезамнназы.

Характеристики

Тип файла
DJVU-файл
Размер
4,23 Mb
Тип материала
Предмет
Учебное заведение
Неизвестно

Список файлов книги

Свежие статьи
Популярно сейчас
Зачем заказывать выполнение своего задания, если оно уже было выполнено много много раз? Его можно просто купить или даже скачать бесплатно на СтудИзбе. Найдите нужный учебный материал у нас!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6559
Авторов
на СтудИзбе
298
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее