Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 41
Текст из файла (страница 41)
По-видимому, антитела ослабляют клеточные взаимодействия в тем самым нарушают компактность морулы в ее переход в бластоцвсту. Ранее, в разд. 4.2.2.6, обсуждалась метаболическая кооперация НРЦТ+- и НРВТ '-фибробластов в культуре. Подобная метаболнческая кооперация наблюдается я между клетками раннего эмбриона; ова полавляется анте-Е-9-автвтеламя. Использование тератокарциномы мышей в изучении дифференцировки представляет собой пример распросзраненной стратегии; если определенная проблсма слишком сложна, для ее решения следует прибегнуть к упрощенной экспериментальной модели. Возможно, бла1одаря этому мы все-таки сможем ответить ва один из основных вопросов генетики развития: почему генетически идентичные клетки становятся фепо1ипически различными'? 4.7.2.
Поздние стадии эмбриеияльиаго развития; феиекоиии Формирование систем органов, конечностей, головы и мозга происходит на поздних стадиях эмбрионального развития. Существует ряд типичных наследственных аномалий этого этапа эмбриогенсза, что свидетельствует о его генетическом контроле. Генетические механизмы, определяющие поздний эмбриогенез, могут нарушаться под действием различных внешних факторов, например недостатка кислорода, 4.
Действие генов 128 ионизирующих излучений, вирусных инфекций типа краснухи или цитомегални, а также препаратов, таких как талидомид или этанол. Знание тератогенных свойств этих факторов важно для предотвращения нарушений развития плода. Мы не будем касаться деталей, поскольку предмет тератологии человека, играющий, безусловно, ключевую роль в дифференциальной диагностике дефектов у новорожденных, все же выходит за рамки настоящей книги. Доказательства взаимодействия генетических и негеяетических факторов е возникновении уродств. Со времен опытов Жоффруа Сент-Илера (1832 — 1836), в которых он индуцнровал возникновение уродств у куриных эмбрионов, покрывая яйца лаком и нарушая тем самым газообмен, многие исследователи пытались использовать различные воздействия для нарушения эмбрионального развития. Большинство этих экспериментов производилось с целью выяснения механизмов нормального эмбриогенеза.
Иногда удавалось получить фенотипы, сходные с теми, которые возникают при некоторых мутациях (фенокопии) [11063. Однако в целом зтн работы не расширили наши представления о механизмах возникновения дефектов у новорожденных и не будут далее обсуждаться. Впрочем, некоторые из них позволили заключить, что генетические факторы могут иметь значение даже прн индукции уродств внешними факторами [11871, У цыплят нередко встречаются наследственные нарушения формирования хвостовой части нервной трубки. Признак может наследоваться и как доминантный, и как рецессивный; пенетрантность и экспрессивность сильно зависят от генотипа. Более того, этот дефект спонтанно возникает в линиях цыплят, которые не имеют соответствующих генов. Частота проявления признака варьирует в разных линиях от 0,5 до 5,7',4.
Мутантный фенотип можно индуцировать рядом соединений, в том числе инсулином, борной кислотой и пилокарпином; причем, чем выше частота спонтанных дефектов, тем выше и частота фенокопий, индуцированных химически. Подобные наблюдения имеются и для прочих уродств у кур. Кортизон вызывает образование рас- 130 4. Действие генов шелины губы н неба у 10;4 мышей в тех линиях, для которых частота таких же спонтанных дефектов составляет 5;ги. У мышей другой линии с частотой спонтанных мутаций 0,2иги после обработки корти- зоном лишь 1,8'/и животных оказываются дефектными 11085). Понятно, что подобные исследования на человеке невозможны.
Поэтому и нет строгих доказательств участия генетических факторов в формировании уродств под действием факторов среды. Однако такое предположение весьма правдоподобно. Изучение генетических механизмов развития у человека основано главным образом на исследованиях неиндупнрованных аномалий, среди которых наибольшее значение имеют хромосомные аберрации и генетические нарушения определения пола. Перед обсуждением этих вопросов следует коснуться проблемы экспрессии генов в развитии и дифференцнровке с более общих теоретических позиций. Некоторые общие закономерности регуляции экспрессии были установлены при изучении бактерий и вирусов.
И хотя для высших эукариот они оказались в чистом виде неприменимыми, их открытие имело историческое значение для генетики, в том числе для генетики человека. Мы не можем осветить здесь всю проблему и приведем лишь два классических примера положительной и отрицательной регуляции экспрессии генов [117; 1201. 4.7.3. Регулнпнн активности генов у бактерий н эукарнот Отрияатгльнил и положительиал регулняил.
Многие бактериальные гены активны только тогда, когда ях экспрессия необходима, а все остальное время ови выключены. Экспрессвя таких генов контролируется геном-оператором в геном-репрессором. Регуляция этого типа характерна ддя дактозиого оперона Е. сои 1114Ц, в котором три тесно сцепленных структурных гена контролируются подобной системой. Кроме такой отрицательной регуляции существует еще в положительная; в этом случае для нницвацвв транскрипции требуется специфяческяй белок.
Роль регуллторных механизмов. Способность бактерий оптимально использовать различные источники энергии сыграла значительную роль в их эволюции. Контролирующие системы, например лактозный оперон, как раз и нацелены на выполнение этой функции. Бактерии затрачивают энергию на синтез ферментов„расщепляющих лактозу, только в том случае, если в среде имеется лактоза, таким образом благодаря обратной связи энергия не растрачивается попусту.
Циклический АМР используется в метаболнзме бактерий для многих целей, в частности для регуляции транскрипции. У высших эукариот, в том числе у человека, он имеет еше одну важную функцию: служит эффектором, опосредуюшим действие гормонов. Большинство гормонов высших организмов не способно проникать внутрь клетки. Эти гормоны взаимодействуют с соответствующими рецепторами на поверхности клетки, и в результате контакта лиганда и рецептора в клеточной мембране происходят изменения, влияющие на синтез и катаболизм сАМР, который, в свою очередь регулирует транскрипцию. Важная проблема дифференцировки состоит в том, как клетка того или иного типа «решает», какие именно рецепторы должны быть на поверхности ее мембраны.
Существенную роль в эмбриональном развитии играют гормоны. В целом высшие эукариоты, включая человека, нуждаются в гораздо более тонких механизмах регуляции экспрессии генов, чем микроорганизмы. Однако, исходя из принципов эволюционной генетики, можно предположить, что основные принципы регуляции экспрессии и дифференцировки должны иметь сходство. В ходе эволюции происходила многоэтапная адаптация ко все более сложной обстановке, которая требовала изощренной регуляции.
Поэтому логично было бы исследовать различные биологические системы, опираясь на выводы теории эволюции н при переходе к более сложным системам соответственно усложнять интерпретации и модели. Исследования регуляторных механизмов (рецепторов, гормонов, сАМР, других химических модуляторов) развития у высших организмов активно развиваются по различным направлениям. Не последнее 4. Действие генов 131 место среди них занимают молекулярно- биологические подходы. Генетический контроль образования антител обсуждался в разд. 4.4.
Это первый пример подробного исследования дифференцировки. Он наглядно показывает, что соответствующие изменения могут происходить на разных уровнях: на уровне перестройки ДНК„транскрипции, молекулярной организации конечного белкового продукта-антитела. Например, растворимая и мембранно-связанная формы 18М отличаются дополнительной аминокислотной последовательностью, позволяющей мембранно-связанным формам 18М изаякориваться» в клеточной мембране. Оба белка кодируются одним покусом, но процессинг первичного транс- крипта протекает в этих случаях по-разному.
Один ген может кодировать даже два различных белка. В качестве примера приведем пептидный гормон кальцитонин у крыс 1968). Он обнаруживается в шито- видной железе и гипоталамусе, причем в гнпоталамусе ему сопутствует другой полипептид, СОКР 1от англ. са!сйошп йепе-ге1агег) ргог)цс1 — продукт, имеющий отношение к гену кальцитонина). У СОКР и кальцитонина первые 78 аминокислот одинаковы, но общая длина составляет 128 аминокислот. Обе молекулы кодируются одним геном, однако процессинг первичных транскриптов происходит по-разному: из мРНК СОКР вырезается целый экзон и одновременно добавляется другая последовательность 1рис.
4.72). Такой вариант процессинга РНК преобладает в гипоталамусе, но не в щитовидной железе, это и определяет дифференциальную экспрессию одного и того же гена в различных тканях. Аналогичный механизм характерен для синтеза соматостатина. В гипофизе человека наряду с нормальным гормоном, состоящим из 191 аминокислоты, присутствует другой, близкий по структуре белок, в котором отсутствует 15 аминокислот в положениях 32-46. В этом же участке начинается второй экзон, его первые 45 нуклеотндов могут функционировать либо как часть экзона, либо как часть цитрона. Вероятно, альтернативный процессинг первичных транскриптов играет очень важ- ную роль в дифференцировке.
Однако остается неясным, какой первичный механизм определяет выбор пути процессинга. Возможно, для более глубокого понимания этой проблемы потребуются новые теоретические концепции, позволяющие строить модели и предлагать гипотезы, которые можно экспериментально проверить. Результаты таких проверок позволили бы постепенно модифицировать модель, все более приближая ее к истине.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
