Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 45

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 45)

Наиболее очевидное объяснение механизма этой болезни, которое приводилось в течение многих лет, заключается в ненормальной конечной реакции органов на гормон. Недавно был обнаружен дефект рецепторов андрогенов Г13593. Это подтвердилось в различных экспериментах: например, лечение тестостероном не позволяет добиться изменений в голосе, росте бороды, гипертрофии клитора или (у больных мышей) индукции алкогольдегидрогеназы в почках. Психологическое развитие при тестнкулярной феминизации происходит целиком по женскому типу.

В настояшее время получены данные, указывающие, что взаимодействие андрогенов и их рецепторов влияет на развитие мозга, электроэнцефалограмму и поведение (разд. 8.2.2.3). Многие случаи таких отклонений встречаются чисто случайно, однако иногда наблюдаются семейные корреляции, при этом обнаруживается наследование от здоровых женщин н дополнительные случаи среди сестер матерей (матроклннные тетки пробандов). Это позволяло предположить мутацию, сцепленную с Х-хромосомой. Однако, поскольку репродукция у больных полностью нарушена, не удавалось получить и окончательных доказательств сцепления с Х-хромосомой, т.е. наблюдать наследование признака от гемизиготы всеми дочерьми, но не сыновьями. Поэтому нельзя исключить ограниченного полом проявления аутосомно-доминантного гена.

Однако, в 1971 г. у мыши была обнаружена мутация с очень близким фенотипом (10251, которая явно была сцеплена с Х-хромосомой. Х-хромосома млекопитающих остается эволюционно стабильной, расположенные в ней гены являются гомологичными у всех до сих пор изученных видов млекопитающих (1563. Более того, рецепторы тестостерона можно обнаружить также в фибробластах, причем гетерозиготы имеют две разные популяции фибробластов — нормальную и неспособную связывать тестостерон, как это предсказывалось гипотезой Лайон 19851.

Таким образом, сдепление с Х-хромосомой можно считать установленным. Любопытно, что Паттерсон и Бонньер, основываясь на анализе родословных, еше в 1937 г. Рне. 4.74 Пути тестостерона и лягилротестостерона в клетке Различают три типа рецеоторных молекул, по-разному селнменз ирующих в градиенте сахаровы с определенной концентрацией ионов .48, 5Б и 88. Попадая в клетку, гормоны связываются с ЗБ-рецепторами, образуя 88-гормон-рецепторный комплекс [НКС), послелннй лнссоцяирует на 48-НКС н гормои-неформярующне субъелиницы 4Б-НКС превращается в 5Б-НКС, который затем транспортируется в ядро Тестикулярвая феминизация может возникать в результате различных (полных яли частичных) нарушений этой системы (1068а) предполагали (тогда определение пола по генотипу было еше невозможно), что больные являются генотипически мужчинами и признак либо наследуется сцепленно с Х-хромосомой, либо ограничен полом.

В результате новых мутаций могут появляться спорадические случаи, давление отбора в этом случае довольно значительное, больные бесплодны, поэтому можно ожидать обнаружения многочисленных новых мутаций (разд. 5.1.3). Генетическая гетерогенность Полипептидные гормоны, такие как инсулин, связываются с рецепторами, расположенными на мембранах клеток-мишеней (разд 3 8!4) С другой стороны, стероидные гормоны, как например, тестостерон, после проникновения в клетку путем диффузии связываются с цитоплазматическими рецепторами.

На рис. 4.74 показан путь тестостерона н дигидротестерона в клетке, начиная со связывания с цитоплазматическим 88-рецептором, через 48-рецепторный комплекс к 58- 4. Действие генов 141 рецепторному комплексу, который транспортируется в ядро. Большинство мутаций, приводящих к тестикулярной феминизации, затрагивают 88-рецептор. Вполне вероятно, что мутантными могут быть 48- и 58-комплексы. Действительно, зарегистрированы случаи тестикулярной феминизации, при которых 88-рецептор нормален.

Кроме того, известны больные с неполной тестикулярной феминизацией, для которых характерно наличие интерсексуальных гениталий. При этом 88-рецепторы, хотя и обнаруживаются, но в меныпем количестве. Мы коснулись лишь немногих генетических нарушений определения пола у мужчин. Известно много других, которые согласуются с теоретической концепцией становления пола и благодаря которым мы составили себе представления об этом процессе. Даже у фенотипически нормальных мужчин иногда встречаются генетические дефекты, вызывающие стерильность, например, нарушение формирования из половых клеток жизнеспособных сперматозоидов [1032~. 5. Мутации 5.1. Спонтанные мутации Самое важное свойство генов — их способность передаваться неизменными от поколения к поколению.

Однако, если бы генетический материал никогда не менялся, была бы невозможна эволюция. Поскольку сушествуют убедительные доказательства общности происхождения всех живых существ, обитающих иа нашей планете, гены — носители генетической информации-должны обладать способностью к случайным изменениям.

Такие изменения действительно происходят; их называют мутациями. Еще в незапамятные времена животноводам и растениеводам было известно, что признаки могут меняться и что такие изменения передаются последующим поколениям. Дарвин очень интересовался этими фактами. Он называл измененные формы «спартами». Например, спортом является так называемая анконскаа овца. Ее укороченные конечности (хондродистрофия)-результат мутации.

Такие овцы были тогда очень популярны среди фермеров, поскольку онн не могут перепрыгивать через изгороди. Термин «мутация» был введен Де Фризом (1901) гсм. 71 для обозначения случайных генетических изменений у Оецогйега 1атагс«1ана. Изучая это растение, Де Фриз впервые наблюдал внезапное и генетически стабильное изменение в контролируемых условиях эксперимента.

Впоследствии было показано, что довольно частое возникновение мутаций у растений этого вида обусловлено одной особенностью кариотипа: их хромосомы соединены своими концами; в пахитене оии образуют сложную структуру, а в метафазе происходит закономерное распределение их центромер. Этот механизм иногда не срабатывает, что приводит к фенотипическим изменениям, которые Де Фриз называл «мутациямн». 5.1.1. Генетические изменения, обусаовленные мутациями г(в попо Различают следуюгцие типы мутаций; а) геномные мутации, приводя|цие к изменению числа хромосом. Геномные мутации часто возникают у растений. При этом может происходить умножение целых наборов хромосом (полиплоидия) или же увеличение (трисомия) или уменьшение (моносомия) числа отдельных хромосом; б) хромосомные мутации (см.

разд, 2.2), при которых нарушается структура хромосом, а их число в клетке остается неизменным. Хромосомные мутации можно обнаружить при микроскопическом исследовании. в) генные мутации, не приводящие к выявляемым с помощью микроскопа изменениям хромосом; эти мутации можно обнаружить только путем генетического анализа фенотипических изменений (см. разд. З.б). Изучение мутаций у человека на уровне белков и ДНК (особенно мутаций гемоглобиновых генов) внесло большой вклад в понимание их молекулярной природы. Результаты этих исследований и результаты анализа структуры хромосом высоко разрешающими методами дифференциального окрашивания привели к размыванию грани между хромосомными и генными мутациями. Мы знаем теперь, что делеции и инсерции возможны и на молекулярном уровне и что неравный кроссинтовер может изменять микроструктуру 17481.

Методы дифференциальной окраски позволили выявлять под микроскопом прежде неразличимые хромосомные перестройки. Следует помнить, что изменения хромосом, обнаруживаемые при дифференциальном окрашивании, отличаются на несколько порядков б Мутации 143 от таких изменений, как делеции структурных генов. Поэтому разграничение структурных хромосомных аберраций н генных мутаций полезно для практических целей.

Клетки, в которых возникают мутации. Кроме типа генетического повреждения, чрезвычайно важна его локализация. Мутации могут происходить и в половых, и в соматических клетках. Те из них, которые возникают в половых клетках, передаются индивидам следующего поколения н, как правило, обнаруживаются во всех клетках потомков, ставших их носителями.

Соматические мутации можно обнаружить только в потомстве соответствующей мутантной клетки, что приводит к «мозаичности» особи. Фенотипические последствия будут проявляться только в том случае, если эти мутации препятствуют осуществлению специфических функций, свойственных данным мутантным клеткам. Чистоты мутаций. Один из параметров, наиболее часто используемых при изучении мутационного процесса,— частота возникновения мутаций 1или скорость мутирования). Применительно к человеку она определяется как вероятность осуществления мутационного события за время жизни одного поколения. Как правило, при этом имеют в виду частоту мутаций в оплодотворенных яйцеклетках.

Вопрос о частотах мутаций в соматических клетках обсуждается в разд. 5 1.б. 5.1.2 Геиомиые и хромосомиые мутации у человека 5.1.2.1. Частота возникновения мутаций (скорость мутирования) Методы оценки. Чтобы оценить частоту возникновения мутаций, необходимо подсчитать число тех случаев, когда какой- либо признак или наследственная болезнь не обнаруживаются у родителей и других членов семьи пробанда (т. е. число спорадических случаев). Точно оценить частоту хромосомных аберраций стало возможно после того, как Курт Браун 1421 предложил изучать популяциоиные выборки, например выборки новорожденных. Частота мутации рассчитывается по простой формуле; Число ело»аднчесхи случаев ороавленнв даииоб аномалии »вЂ” 2 х Число обследованных инливидов Этот так называемый прямой метод может применяться как для признаков, детерминнруемых одним геном, так и в случае геномных и хромосомных мутаций.

Характеристики

Список файлов книги