Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 42
Текст из файла (страница 42)
Подобные модели должны, по нашему мнению, сыграть значительную роль в выборе направлений исследований в будущем. Модель Дэвидсона — Бриттена. Дэвидсон и Бриттен в 1969 г. предложили модель регуляции экспрессии генов у высших организмов 11019). Авторы логически развили соответствующую модель лля микроорганизмов, чтобы учесть более тонкие требования, предъявляемые к регуляцяя в процессе ляфференцировки. Согласно этой модели, существуют четыре класса генов: гены-цродуценты; гены-рецепторы, сцецлеццые с генамц-цродуценгамя и способные индуцировать транскрипцию пря воздействии активаторов, которые кодируются генами-интеграторами; гецы-сенсоры, которые служа г участкамя посадки агентов 1воэможно, гормонов), модулярующях характер экспрессии генома.
Эта модель согласуется с данными эмбрвологвя; например, оца учитывает возможность индукции одним геном юменеввй в ходе дифференцировки, а также интегрированное действие ряда генов в установлении определенного дяфференцярованного состояния. Модель прелусматрвваег воэможность взаимодействия генов яа различных уровнях интеграции. Однако эа 1О лет существования данной модели было получено слишком мало экспериментальных фактов в ее пользу.
К сожалению, эта модель, как в многие другие, ае приближает яас к решению основного вопроса дяфференцяровкя-почему в различных клетках актяввруются разные наборы генов я почему эти клетки приобретают различные свойства. Уже указывалось, что неодинаковые свойства клеток могут быть обусловлены разным набором рецепторов аа ях поверхности.
Модель Дэвидсона — Бритщца предполагает, что, кроме этого, гомологячяые сенсорные участки в разных клетках обладают разной чувствительностью. Но почему тогда у одних клеток есть рецепторы, которых нет у других, и почему их геноыы реагируют на разные сигналы? Згв освовополагаюшве вопросы дифференцировки остаются цека беэ ответа. бщий ко лирующ н Э он С Общий л пующнй Экэон некоаи Реющий к н б 5 — ' — — А В С О Первичный транскрипт процессииг Ркк С клетни щитовидной мелевы -3 5 — ' Зрелая мРНК Трансплнил СООН ОООН Первичныи НН -О 3 продукт Белок массон 15000 к да Белок массон 17400 кца Протаоллглчйсклй пропвссииг Зрелые Кап пептиды С-коицевой пенталептид Й .концевой пептид из 81 аминокислоты Рис.
4.72. Механизм тканеспецифической Экспрессии гена кальцнтонина. Разветвленная стрелка указывает различие путей процсссинга в пгитоаидной железе и гипоталамусс Некоторые дета- ли остаются гипотетическими, однако гены и конечные продукты гкальцитонин и СОКР) твср- ло установлены, 1НО гулыга ег а1, Хагцге, 298, р. 243, 1982 ) аа-аминокислота 132 4. Действие генов 5' пекод гвн кыщцитоннна 5 — — оующий Экэ ГООН А Й -концевой пептнд из 83 аминокислот — — -3 Сайты А лолиаленилированил С йты по нале ипирова иа 4.
Действие генов 133 4.7.4. Соогношеннн генотипа и феногнна нрн хромосомных аберрациях у человека 1117б3 Большинство хромосомных аберраций не нарушает структуры генов, например при трисомии целостность всех генов утроенной хромосомы не нарушается, изменяется лишь их число. Тем не менее при этом наблюдается резкие нарушения эмбрионального развития. Можно предположить, что в этом случае нарушены механизмы регуляции. Более того, большинство клинических снмптомов у больных со структурными аберрациями хромосом, связанными с утратой генетического материала (делеции, кольцевые хромосомы), мало отличается от симптомов при многих трисомияхЭХарактер большинства из этих симптомов не зависит от локализации структурного дефекта.
Логично предположить, что фенотипическне отклонения обусловлены скорее дисбалансом экспрессии генов в эмбриогенезе, чем утратой определенных генов. Изучение развития зигот с хромосомными аберрациями можст быть полезным для выяснения нормального хода эмбриогенеза. 4.7.4.!. Эффект дозы генов при тршомилх и картирование генов Ранние работы по картированию генов с использовапием эффекта дозы генов.
Обычно при аутосомно-рецессивных аномалиях ферментов их активность у гетерозигот близка к величине, средней для фенотипов двух типов гомозигот. В тех случаях, когда актнвносгь фермента у мутантных гомознгот близка к нулевой, у гетерозигот обычно наблюдается примерно 50% -ная активность (разд. 4.2.2.8). Это означает, что в норме ферментатнвная активность прямо отражает количество синтезированного белка и нет никаких специальных механизмов, корректирующих интенсивность синтеза до кнормального» у таких гетерозигот.
Поэтому вполне логично было бы предположить, что активность ферментов, которые кодируются генами, локализованными в трисомных хромосомах или их сегментах, должна в полтора раза превышать активность у гомозигот. По этой же причине предполагалось, что измерения ферментативной активности у трисомиков позволит установить, находятся ли гены этих ферментов в утроенных хромосомах или сегментах. В 19бО-х годах действительно удалось обнаружить повышение фермеитативной активности при трисомии по 21-й хромосоме; в некоторых выявленных случаях она оказалась в полтора раза выше, чем в норме. Однако уверенность исследователей в справедливости такого подхода пошатнулась, когда было установлено, что при трнсомии-2! повышается активность О6РП (ген этого фермента, как известно, сцеплен с Х-хромосомой).
Более того, при сравнении результатов картирования генов с помощью клеточной гибридизации и на основании ферментативной активности у трисомиков оказалось, что последний способ часто приводит к артефактам. Возможно, вариации ферментативных активностей являются по сути неспецифическими нарушениями, обусловленными генным дисбалансом. В более поздних исследованиях «дозовый эффект» для большого набора ферментов, картированных на хромосомах независимыми методами, все-таки был продемонстрирован (табл. 4.28). Эффект дозы гена при трисомии и моносомии-21 подтвердился и при анализе количества мРНК в фибробластах 111891.
Такие исследования могут быть полезны в будущем для понимания межхромосомных взаимодействий в регуляции активности генов. В настоящее время не удается обнаружить связь каких-либо симптомов при синдроме Дауна с эффектом дозы гена. И вообще имеющиеся на сегодня данные не позволяют предложить общую теоретическую концепцию механизмов взаимодействия меясду генами. 4.7.4.2. Другие биохимические аномалии при хромосомных аберрациях Фетальный и змбрионильный гемоглобины при трисомии 13. Нормальный синтез гемоглобина описан в разд, 4.3.2.
~, е и у-цепи вместе с а-цепями входят в состав ранних эмбриональных гемоглобинов Оотчег-1 и Оотвег-П соответственно. В ходе эмбрио- 134 4. Действие генов Таблица 4.28. Эффекты дозы аутосомных генов (1!76) Пролухт геев Храываоыв ввв твв авоывхвв вв сегмент Твв клеток >' Отвоцыввв аномальной/ ворыахьцой фврмввтатвв- цой вхтвввоа- тв ваэваввв вохрвц>вцавв обозначение " РН(13685>>86] АСР-1(17150) АСР-1(!7150) Частичная три- Р сомия Частичная мо- Е иосомия Частичная тря- Е сомия 1р2 или 3-1Ч!ег 2Р23-2ргег 2р23-2ргег Фумаратгидратаза Кислая фосфатаза-1 Кислая фосфатаза-! 1,57 1,6(!)" 0,58 1,39 9 Галактозо-1-фосфат— урилиитраясфераза Аленнлаткиназа-1 Глиперальлегидтрифосфатлегидрогеназа Тряозофосфатизомераза 3921-ЗЧгег 9933-9Чгег 12р12.2-12ргег СА1.Т(23040) АК-!(10300) САРР(13840) То же То же То же Е Е Е 1,44 1,43 1,47 1,37 1,86 2,20 1,49-1,73 1,69 12р12.2-12ргег То же ТРЦ19045) НР(16405) АРКТ(10260) БОР-1(14745) ЯОО-1(14745) 14Ч11-14921 16 Нуклеозидфосфорялаза Адеиин-фосфорибозилтрансфераза Суперокснллисмутаза-1 Супероксиддисмутаэа-1 Е А То же Трисомия >> Е в Е Частичная три- Е сомия Трвсомив Р 21 21 21Ч 22.! 1,45 1,56 1,75 Супероксилдисмутаза-1 БО)3-1(14745) 2! 1,56 " В о>о>мтстввв в катало>ом Мвх-Кьв>ваха (1978) (!33) » А-хветхв выввовв, Е-эрвтроцвты, Р— фвбробввсты, Р— тромбоцвты.
>' Нормальная величина принимается эв 2>3 суммы уяввьвых активностей, определяемых одним А-вввввем. в Оврвдвлвво выыувовогвчвсхв двумя В-ввввввмв в нального развития эти гемоглобнны замешаются фетальным гемоглобнном (Е), который в свою очередь замещается «взрослым» гемоглобином А в первые месяцы после рождения (рнс. 4.36). Прн трисомнях 18 и 21 различные формы гемоглобина в ходе развития сменяют друг друга в правильной последовательности и вовремя. При трнсомин 19 уровень гемоглобина Е прн рождении повышен н с возрастом снижается медленнее, чем в норме.
В крови новорожденных присутствует также неко~орое количество гемоглобина Ваг!а, спустя некоторое время после рождения обнаруживаются следы гемоглобина Сохчег-П (!1353. Такие же нарушения в переключении синтеза различных форм гемоглобина имеют место при трнсомни 13, вызванной робертсоновской транслокацией. Они связаны, по-вцдимому, с трнсомней сегмента, дистального по отношению к 13Ч21. Нарушения в синтезе гемоглобина при трисомни 13, очевидно, обусловлены ошибками механизма, контролирующего переключение с синтеза а-цепи на синтез 7-цепи и последующего переключения с синтеза 7-цепи на синтез )3- и Ь-цепей.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
