Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 48
Текст из файла (страница 48)
Вполне возможно, что большинство генотипов ХО возникло вследствие потери хромосомы на ранних стадиях развития зиготы, а не по причине нерасхождения в мейозе (разд. 2.2.1). Эти данные совпадают с результатами, полученными на мышах, у которых Х-хромосома самцов оказалась особенно уязвимой в течение короткого периода времени после оплодотворения !раздел 5.2.1,3). Аналогичная аргументация может использоваться при идентификации родительских хромосом на основе данных о хромосомных вариантах, различимых под микроскопом.
б Мутации 181 2-е д ме б.б Изучение происхождения трлсомлых половых клеток по генеалогическим данным. Пациент с синдромом Клайлфельтера (отмечен стрелкой) имеет дейтороаномальное зрение. Его отец обладает нормальным цветовым зрением, а мать должна быль гетерозяготой, так как один яз ее сыновей дейтероаномал. Если лишняя хромосома получена от отца, сын с синдромом Клайлфельтера должен быть нормальной гетерозлготой ялл гомозяготой. Тот факт, что ол имеет дейтероаломальяое зрение свидетельствует, что обе его Х-хромосомы произошли от одной Х-хромосомы матери (см.
разд. 2.2дх!). Кроме того, очевидно, что нерасхожделпе произошло ао втором делении мейоза (8). Прямые доказательства, основанные на данных о хромосомных вариантах. Хромосомы человека обнаруживают постоянный в течение многих поколений уровень индивидуальной изменчивости, известной также под названием гетероморфизма. Общая частота вариантов варьирует приблизительно от 5% до 50%, в зависимости от метода их выявления (разд. 2.1.2.3) (4413.
Особенно часто они встречаются в акроцентрических хромосомах групп ЕУ и О, что делает эти группы пригодными для использования в исследованиях, посвященных выяснению происхождения хромосом при соответствующих трнсомиях. Изменчивость других хромосом, трисомики по которым достаточно жизнеспособны, а именно Х и 18-й, мала или не обнаружена. Поэтому ниже мы ограничимся обсуждением данных о трисомии по 21-й хромосоме. Наблюдаемые варианты можно разделить на хромосомы с удлиненным коротким плечом (р)з+), с большим сателлитом (рз+), с удвоенным сателлитом (ряя) и с укороченным коротким плечом при наличии или отсутствии сателлита (р)з-). Кроме того, существуют различия по интенсивности флуоресценции сателлитов и коротких плеч и различия по размеру прицентромерного гетерохроматинового блока, который можно идентифицировать с помощью С-дифференциального окрашивания. Использование храмогомных яарианпчое для идентификации хромосом при нерасхохсдении.
Гетероморфизм может использоваться для установления происхождения определенной хромосомы, т.е. для выяснения того, получена ли она от отца нлн от матери и где именно произошло нерасхождение-в первом или втором делении мейоза (рис. 5,7). В случае, изображенном на рис. 5.7, А, трисомный ребенок имеет трн различные 21-е хромосомы: вариант р)т+ (а, заштрихован), нормальную (Ь, черная) и вариант р)з-(с). Изучение родителей показало, что отец гомозиготен по а, а мать гетерозиготна по Ь и с.
Отсюда мы сразу заключаем, что нерасхождение произошло в зародышевом пути матери, так как ребенок несет две материнские и только одну отцовскую хромосомы. Кроме того, нерасхождение, очевидно, произошло в первом делении мейоза, потому что ребенок имеет обе материнские хромосомы. Если бы нерасхоящение случилось во втором делении, ребенок получил бы или две хромосомы Ь, нли две хромосомы с.
Таким образом, нам удалось установить факт нерасхождения в первом мейотическом делении, происшедшем в яичнике матери. Часто, однако, ситуация бывает иной, как, например, в случае, изображенном на рис. 5.7,Е Данные, проиллюстрированные на этом рисунке, неинформативны. На рис. 5.7, В генотипы родителей те же, что и на рис.
5.7,Б. В этом случае дополнительная хромосома, очевидно, получена от ма- 162 б. Мутации Варианты 21-й хромосомы и нерасхожденне в первом мейотнчесном делении оогенеза: Л Родители несут три варианта Мегафаза 1 Мет жденне О 1-е ярное це Анафа 2-е рное льце Знгота терн и могла появиться только в результате нерасхождения во,втором мейотическом делении. Подобным же образом можно оценить доли информативных и неинформативных ситуаций при нерасхождении в первом н втором мейотических делениях для всех возможных типов брака [15263.
Полученные результаты показывают, что нерасхожденне происходит как в !-м, так и во 2-м делениях мейоза (табл. 5.6). Заметим, что 20всв всех случаев синдрома Дауна обусловлено нерасхождениями у отцов, из которых две трети возникло в результате ошибки в 1-м делении мейоза, а одна треть-вследствие ошибки во 2-м мейотическом делении. Преобладающее большинство случаев материнского происхождения, составляющих 805св, возникло вследствие нерасхождения в 1-м делении мейоза. Рне. 4,7. Установление происхождения опрелеленной хромосомы (т.е. выяснение того, у кого произошло соответствующее нерасхожденне" у отца нлн у матери, в первом нлн во втором делении мейоза). А.
Трнсомный ребенок весет три различающиеся 21-е хромосомы. В данном случае нерасхожденне произошло е первом мейотнческом делении у матери. Б. Нерас- Эти данные были скорректированы с учетом систематической ошибки, приводящей к повышению вероятности выявления нерасхожденмй во 2-м делении мейоза [1504, 1526~. Выявление биохимических вириаитов позволит увеличить чист информативных семей, Для емявлення биохимических вариантов можно использовать маркеры, принадлежащие х любым полнморфным системам.
Как было показано выше, в случае Х-хромосомы учнтыналн полиморфизм по цветовой слепоте н по группе крови Хй. Описанный подход имеет то преимущество, по он основан на данных о вечно идентифицированных аллелях, частоты которых известны. Неланно был получен ДНК-зонд, специфичный для 21-й хромосомы н пригодный для выявления полнморфнзма по сайтам рестрикции (НДРФ). Нрн изучении 25 человек нз популяции Лондона частота более редкого аллеля оказалась равной 0,38, а частота гстерозигот 0,47 [1433). хождение пронзогало е первом делении мейоза. Однако этот случай неннформатнвен, так как к тому жс результату могло привести нсрасхожденне во втором мейотнческом делении у отца.
В. Нерасхожденне произошло в материнском зародышевом пути ао втором мейотнчесхом делении. 5. Мутации 153 Б Родители несут два варианта Метафаза ! Метафаза ! ! схождение С)1-е верное тельце Анафаза Д 2-е 3игота лирное тельце Родители несут два варианта Метафаза ! Метафаза! ! Х ®,. опярнсе тельце Анафаза схомдение О Ъ Ъ олярное тельце В Нерасхождение во втооом мейотическом делении оогенеза .164 б. Мутации у йд 56 Происхождение дополнительной 21-й хромосомы при синдроме Дауна Всего Происхождение Отцовское Материнское етсрсе ? депеаие мейоаа первое деаеиие мейоаа второе девевие мейоза пересе дспеаие мейоза 391 45 27 4 !00% !1 5% 69% 1% 238 5! 60,9% 13% (:: 80 5% 15,9% отцовского происхождения 84,1% материнского происхождения 34,6% отцовского происхождения 65,4% материнского происхождения Число Процент 19,4% 72 4% Процент 1-х делений мейоза Процент 2-х делений мейоза 27,6% 5Н.2.4.
Нерасхолсдение, храмосомные варианты и сателлитные ассоциации СБ Получение материала, о котором шла речь в предыдущем параграфе, было возможно только потому, что 21-я хромосома, подобно другим акроцентрическим хромосомам, обнаруживает высокий уровень изменчивости, особенно в области центромеры и короткого плеча. Высказывалось предположение о влиянии этой вариабельности на вероятность нерасхождения, весьма правдоподобное ввиду того, что участки коротких плеч акроцентрических хромосом располагаются близко друг к другу около ядрышка. Их близкое взаиморасположение не разрушается полностью даже при применении грубых методов приготовления препаратов метафаз. Сатсллитнал ассоциацив.
Акроцентрические хромосомы обнаруживают тенденцию располагаться на метафазных пластинках бок о бок; при этом сателлитные участки, как правило, обращены друг к другу [14463. В проявлении данного феномена существует значительная межиндивидуальная изменчивость. Было высказано предположение, что у индивидов с повышенной частотой сатсллитных ассоциаций должна быть выше вероятность нерасхождений.
Сущность феномена сателлитной ассоциации проиллюстрирована на рис. 5.8 !17123. Сателлитные ассоциации изучали у родителей 40 детей с сицдромом Дауна и у 81 контрольной па- ры, использовавшейся для сравнения !табл. 5.7). В случае 21-й хромосомы у матерей пробандов обнаружено существенное увеличение частоты сателлитных ассоциаций, а у отцов не обнаружено; заметное, хотя и несколько меньшее, повышение их частоты наблюдалось в случае 14-й хромосомы.
В другой работе !" 1428) также сообщалось о значительной гетерогенности сателлитных ассоциаций у родителей, выявляемых при изучении разных хромосом. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что усиление тенденции к образованию сателлитных ассоциаций повышает вероятность нерасхождений. В одном недавно опубликованном исследовании г!503) сообщалось о слабом увеличении частоты сателлитнмх ассоциаций у тех родителей, в зародышевом пути которых произошло нерасхождение. Авторы не обнаружили ее специфического увеличения для хромосом, претерпевавших иерасхожленив !например, 21-й хромосомы).
Их вывод о том, что роль сатепдитных ассоциаций в возникновении нерасхождений незначительна, основывался иа том, что трисомии рис. 8,8, Иллюстрация феномена сатедпитпой ассоциации. СА -сателлитиая ассоциация; СБ- сильно сближены; С вЂ сближе ~1712). б Мутации 1бб Таблица 5.7. Индексы сателлитной ассоциации Отцы детей с сиНдромом Дауна (л = 27) Ср.явив ИА ~о Номер хромо- сомы Матери детей с син- дромом Дауна (л = Зб) Средний ИА0 +о Контроль Контроль Г Р (л = 5!) Срелвий ИА +е (л = 30) Срл «ИА ~о 0,05 > 0,025 0,31 + 0,020 0,3б + 0,015 2,02 0,05 2,19 < 0,05 0,34+ 0,019 0,34+ 0,0!9 0,03 > 0,25 0,69 > 0,125 0,30 ~ 0,0!8 0,3! ~ 0,019 0,48 > 0,25 5,79 < 0,001 0,34 + 0,025 0,33 й 0,025 0,30 > 0,25 0,10 > 0,25 0,30 Ч- 0,024 0,29 -1- 0,025 0,39 > 0,25 13 14 15 21 22 0,34 + 0,019 0,37+ 0,0!5 0,30 х 0,017 0,48 + 0,018 0,31 х 0,015 0,34 ~ 0,0!2 0,32 х 0,013 0,29 4.
0,014 0,34 ~ 0,017 0,31 + 0,081 образуются и неакроцентрическими хромосомами, а у родителей, имеющих более одного трисомного ребенка, не обнаружено никакого увеличения частоты сателлитных ассоциаций По нашему мнению, совокупность данных, приводимых в литературе, не дает оснований для заключения о каком-либо влиянии сателлитных ассоциаций на вероятность нерасхождения Трудно поверить, что это совпадение было случайным Определенная Фиалковым концентрапия антитиреоидных антител у матерей пожилого возраста была примерно такой же, как и у более молодых Из-за увеличения частоты положительных реакций в контрольной популяции с возрастом, достоверное различие между матерями детей с синд- Заболевание щитовидной железы и антитиреоидные антитела. Изменение функции щитовидной железы долгое время считалось фактором риска, благоприятствующим нерасхождению.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
