Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 50

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 50)

е. здесь мы имеем дело со «спорадическими» случаями, Если такой индивид не имеет детей, он не передаст свою добавочную хромосому следующему поколению. Человек, несущий доминантную (или сцепленную с Х-хромосомой) генную мутацию, как правило, передает ее следующему поколению (см. разд. 3.1). Если эта мутация не слишком вредит здоровью, репродуктивная способность останется нормальной, что может привести к появлению родословных со многими носителями.

Почти каждый такой носитель будет иметь мутантных предков и родственников. Если какие-либо причины мешают многим носителям определенной мутации обзавестись детьми, большинство новых мутантных генов исчезнет вскоре после их возникновения и относительно большое число всех выявленных случаев носнтельства следует отнести к спорадическим, появившимся вследствие мутаций г(е почо. Для оценки частоты этих мутаций необходимы широкомасштабные популяцнонные исследования. Частоты генных мутаций можно изучать на уровне качественных менделируюшнх признаков фенотипа, на уровне белков-ферментов илн на уровне ДНК.

5.!.3.1. Методы оценки частот мутаций В последующих разделах будут описаны различные методы оценки частот мутаций на основе данных о редких наследственных болезнях. В большинстве случаев эти методы применяются в исследованиях, проводимых на уровне качественных менделнруюших фенотнпических признаков и предполагающих существование простого способа наследования нозологических форм при отсутствии сведений о специфических генных локусах.

Прямой метод. Читатель уже знаком с принципом, на котором основан прямой метод (разд. 5.1.2.1). Этот метод, использовавшийся в работах по геномным мутациям и структурным аберрациям хромосом, применим также к данным о доминантных генных мутациях. Он требует лишь определения численности (частоты прн рождении) носителей какого-то признака в изучаемой популяции и выяснения вопроса о том, действительно ли нх появление носит спорадический характер. Принимая, что все спорадические случаи рождения носителей обусловлены мутациями де почо, можно легко рассчитать частоту этих мутаций (см.

формулу в разд. 5.1.2.!). Практическое применение данного метода встречается с некоторыми трудностями и может приводить к ошибочным результатам. 1 Наиболее тривиальный источник ошибок- внебрачные связи, воэможность которых следует принимать во внимание главным образом в ситуациях, когда селективная вредность признака не очевидна н когда очень небольшое число спорадических случаев наблюдается на фоне семейных случаев, составляющих большинство С другой стороны, если селективная вредность признака велика н если многочисленные спорадические случаи наличествуют вместе с немногими семейными случаямн, редкие внебрачные связи не могут слишком сильно исказить вычисляемую оценку В настоящее время, когда идентифицированы многие генетические маркеры, ложное отцовсгво, как правило, можно исключить с помощью соответствующих тестов 2 Второй возможный источник ошибок -существование фенотнпнческн сходных нлн идентичных признаков, которые не наследуются (фенокопнй) Наиболее эффективным генетическим тестом на смещение оценок, обуслов- б Мутации 169 ленное этой причиной, служит анализ потомков спорадически появляющихся носителей.

Если все они мутанты, то ожидаемое расщепление индивидов с данным признаком и без него будет 1:1 Однако, когда совокупная поля фенокопий мала, этот тест не эффективен. Предварительное представление о ситуации дает рассмотрение генетического равновесия. Для поддержания определенной доли спорадических случаев среди всех подобных случаев необходим дос гаточно сильный отбор против соответствующего признака 11667] Из этого положения вытекает общее правило: доля спорадических случаев приблизительно пропорциональна селективной вредности признака.

В крайней ситуации, когда мутантные аллели не передаются следующему поколению вследствие ранней смерти их носителей, все эги аутосомно-доминантные мутации, имеющиеся в популяции, буду г спорадическими. В промежуточной ситуации вновь возникшие мутанты составляют большую и разную в разных случаях долю индивидов с данным признаком. 3. Многие аутосомно-доминантные болезни могут быть представлены различными формами. Если все такие формы объединяются и рассматриваются как одна болезнь, возможно фиктивное завышение частоты мутации. К тому же, помимо аутосомно-доминантного типа болезни, может существовать ее аутосомно-рецессивная форма. Их можно различить с помощью тщательного клинического и лабораторного анализа фенотипа с учетом возраста начала заболевания, истории болезни и анализа сцепления с использованием, например,маркерной ДНК.

Кровное родство, если оно есть, в популяциях, где инбридинг обычно не практикуется, может свилетельсгвовать об аутосомно-рецессивном наследовании. 4. Возможны случаи снеполной пенетрантносгью. Если она не намного ниже 100«Д», смещение оценки поддается коррекции. Частоту мутаций можно оценить, только установив с достаточной точностью долю спорадических случаев, когда больные индивиды определенно являются мутантами бе поко, и исключив фенокопии.

Наиболее прямой метод оценки заключается в сравнении числа пациентов, несущих новые мутации, с общим числом детей, родившихся в том же году. То есть он сводится к определению числа носителей. Этот метод применим главным образом в случае заболеваний, диагностируемых в раннем детст- ве. К ним относятся, например, акроцефалосиндактилия (синдром Аперта) (10120), которая выявляется у всех больных ею детей уже при рождении; в случае этого дефекта вполне ясен и клинический статус родителей. Зная общее число детей, родившихся в данной популяции, можно рассчитать частоту соответствующей мутации. Однако большинство наследственных болезней не диагностируется при рождении и преобладающая часть имеющихся данных получена при изучении именно таких заболеваний. Поэтому, например, изучая мутационный процесс в случае гемофилии, необходимо учитывать, что продолжительность жизни пациентов, страдающих этой болезнью, составляет одну тре~ь от продолжительности жизни здоровых индивидов.

Таким образом, для получения частоты надо умножить относительное число больных на множитель, равный 3. Обратите внимание, что в этом примере число гемофиликов соотносится с общей численностью популяции, тогда как в предыдущем примере берется отношение числа детей с акроцефалосиндактилией, родившихся в течение года, к числу всех рожденных за один и тот же год. Прямой метод, несмотря на его простоту, стал применяться только после появления концепции генетического равновесия между мутацнонным процессом и отбором. Формуллроека Далфорта.

Первым, кто сформудировал в 1921 г, эту концепцию и предложил использовать ее для оценки частот мутаций, был Данфорт Г!429]. «Уместно напомнить, что значительное число доминантных признаков принадлежит к слабо вредным .. Несомненно, что в какой-то мере частота этих признаков поддерживается повторными мутациями Частоту таких мутаций можно оценить, если известно среднее число генераций, в которых они воспроизводились По имеющимся данным, среднее время существования некоторых из них составляет лишь несколько поколений Частота возникновения мутаций должна быть такой, чтобы мутационный процесс повышал час».оту соответствующего признаха до ее фактического значения и уравновешивал противоположное действие отбора» Он вывел формулу для расчета среднего числа поколений, в которых до элнминацни воспроизводилась мутация и которое может слу- 160 б. Мутации жить мерой частоты возникновения мутаций.

Данфорт дал чегкую формулировку концепции равновесия между мутациями н отбором. Тем не менее она оставалась незамеченной и лишь 15 лет спустя бьща повторно сформулирована Холдейном г(472!. Непрямой метод оценки частоты .иутаций, вредяаэкениый Хаядейиа,и. Холдейн излагает эту концепцию слелуюшим образом: «Сцепленная с полом рецессивная болезнь гемофилия известна более 100 лет.

Поскольку до брачного возраста доживает лишь незначительное меньшинство гсмофиликов и поскольку (квк будет показано ниже) свыше одной трети всех генов гемофилии, имеющихся у новорожденных детей, расположены в Х-хромосоме у мальчиков, болезнь быстро бы исчезла, если бы гены гемофилии не возникали в результате мутаций. Возможны .юлька две альтернативы-либо гетерозиготные женшины более плодовиты. чем нормальные, либо прн протекающем у них мейозе нормальный аллеломорф ... имеет большие шансы попасть в полярное тельце. Ни одна из этих возможностей, по-внднмому, не осуществляется...

Характеристики

Список файлов книги