Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 54
Текст из файла (страница 54)
Проблему общей мутабильности какого-либо гена нельзя решить, проводя анализ на феиотипическом уровне (см. раздел 3.6); для этого нужны исследования на уровне ДНК. Необходимо идентифицировать не только определенный ген, но и конкретный мутационный сайт.
К этому вопросу мы вернемся в разд. 5.1.3.1. Какие условия необходимы для изучения частот мутаций у человека, выявляемых по доминантным или Х-сцепленным фенотипа.и? Для получения оценки частот мутаций по данным о какой-либо наследственной болезни, надо провести очень обстоятельное предварительное исследование. В относительно большой популяции с макси- б. Мутации 169 мально возможной полнотой должны выявляться все лица, подозреваемые на наличие данного заболевания, причем особое внимание следует уделять «спорадическим» случаям.
Выявленные таким образом больные и их семьи должны проходить индивидуальный осмотр у опытных специалистов для постановки диагноза и исключения случаев сходных заболеваний, имеющих иную генетическую основу. Подобное обследование требует больших затрат времени и труда многих людей и редко, если вообще когда-нибудь, предпринимается с единственной целью определить частоту мутаций. Таким образом, этот вопрос удобно изучать в ходе комплексных эпидемиологических исследований, посвященных, например, генетической классификации не- охарактеризованной группы болезней, анализу репродуктивной способности пробандов или разработке системы регистрации, создающей основу для генетического консультирования или популяционного мониторинга.
Большинство оценок частот мутаций, приведенных в табл. 5.8, получены в исследованиях по клинической популяционной генетике, проводившихся в 1940-х и 1950-х годах. Деятельность центров, внесших основной вклад в сбор таких данных, описана в разд. 3.1.8. В настоящее время не существует ни одного центра, специализирующегося на генетико-эпидемиологических исследованиях этого типа. По нашему мнению, наиболее правдоподобное объяснение свертывания популяционных исследований дает социология науки. Наступивший в конце 1950-х — начале 1960-х г.
расцвет биохимической генетики, цитогенетики, генетики соматических клеток и иммуногенетики открыл совершенно новые перспективы для генетического анализа человеческих индивидов. Исследователи получили в свое распоряжение методы и концепции молекулярной биологии. Вполне понятно, что многие научные работники соблазнились этими новыми возможностями и отказались от проведения очень трудоемких и не очень убедительных работ по выявлению и изучению соответствующих больных в больших популяциях.
Эта тенденция усилилась в результате своеобразного развития ряда раз- делов популяционной генетики человека, превратившихся в сильно формализованные, понятные лишь посвященным области знания. Они кажутся настолько далекими от биологии, что большинству исследователей, занимающихся биологическими и медицинскими вопросами, их значение для углубления понимания общих биологических проблем представляется сомнительным. Такое развитие популяционной генетики человека также привело к определенным социальным последствиям.
Во многих странах были организованы кафедры, отделы и исследовательские группы, занимающиеся медицинской генетикой, однако их целью были не эпидемиологические исследования, а лабораторные, с применением генетических, биохимических и других современных методов. Это с неизбежностью приводит к тому, что усилия вновь приходящих талантливых сотрудников направляются в то же самое русло, усугубляя наметившийся крен. А между тем такие проблемы, как определение числа случаев наследственного заболевания, частоты мутаций, генетической гетерогенности и раз1раничение наследственных и ненаследсгвенных форм болезней, далеки от своего решения.
Учитывая все увеличивающееся загрязнение окружающей среды потенциально мутагенными химическими и физическими агентами (см. разд. 5.2), знания о мутацнонном процессе у человека на всех уровнях организации становятся более необходимыми, чем когда-либо прежде. Хотя многие генетики нередко выступают на тему о мутациях перед широкой общественностью, их высказывания основаны все на том же ограниченном наборе старых данных. Подробная информация о генетической гетерогенности и умение ставить диагноз по фенотипу особенно нужны в настоящее время: этого требуют возрастающие запросы генетического консультирования, а также необходимость улучшить генетическое прогнозирование. Что можно предпринять для корректировки такого однобокого развития нашей науки? Средством исправления сложившегося положения, очевидно, не могут служить барьеры на пути внедрения новой методологии или отказ от нее в пользу 170 б Мутации популяционных подходов.
Научный прогресс зависит от квалификации исследовательских кадров, а квалифицированные научные работники не согласятся проводить исследования, которые им неинтересны. Кроме того, проводившиеся ранее исследования, несмотря на некоторые достоинства, имели бесспорно слабые места, что снижает их эффективность и заставляет нас отказаться от простого повторения.
Пришло время планировать такие работы, в которых объединены два подхода: анализ на молекулярном или хромосомном уровне и анализ на популяционном уровне. Мы можем изучать, например в случае синдрома Леша †Найха, мутации разного типа, возникающие в отдельных клетках, культивируемых 5п тйго (см. разд. 5.1.5).
Разве не интересно сравнить спектр этих мутаций со спектром мутаций, полученным нз данных обстоятельного популяционного исследования? Аналогичные сравнительные исследования возможны в случае гемофилии, а также других наследственных болезней, встречающихся с относительно высокой частотой. Они помогли бы не только генетикам-популяционистам в их попытках найти более адекватные объяснения процессам, наблюдаемым в популяциях, но также биохимикам и цитогенетикам в их стремлении углубить свое понимание некоторых явлений, обнаруженных !и чйго. И последнее, очень важное обстоятельство; такие исследования могли бы оказать громадную помощь в социальной поддержке и генетическом консультировании больных и их семей.
Частоты возникновения му5наций в случае редких вариантов ферментов. Частоты редких вариантов ферментов будут обсуждаться в разд. 6.1.2. Учитывая, что на данный момент никаких новых мутаций, приводящих к появлению таких вариантов у людей, не подвергавшихся воздействию мутагенных агентов, не обнаружено, знание этих частот позволяет рассчитать верхний предел скорости мутирования; он оказался равным р = 2,24 х 10-5 на ген на поколение (17881. Зта оценка свидетельствует, что частоты возникновения мутаций в соответствующих генах не выше частот мутаций в случае доминантных и Х-сцепленных болезней.
Зто не исключает возможности, что на самом деле они значительно ниже; для выяснения этого вопроса необходимо собрать дополнительные данные. 5.1.3.3. Чистота мутиций и возраст опща Блестящая идея Вайнберга. В одной из своих работ под названием "Унт УегегЬнпй дев схиег85инсЛвез" (О наследуемой карликовости — нем.) Вайнберг (1912) (!б921 обсуждает генетические основы ахондроплазии. Материалы, которыми он располагал,— это родословные, опубликованные Ришбитом и Баррингтоном (!912) [15991. Вайнберг проверял предположение о простом рецессивном типе наследования ахоидроплазии и в результате отказался от этой гипотезы. Он пришел к выводу, что этн данные лучше согласуются с предложением о дигибридном рецессивном наследовании. Вайнберг упомянул и о точке зрения Плэйта, который считал, что ахондроплазия наследуется по доминантному типу Анализ имеющихся материалов показал, что более поздно родившиеся сибсы (родные братья н сестры — Прим.
перев.) заболевают ею с большей вероятностью. Сделав несколько замечаний о возможных смещениях, он продолжал: «Если бы более точный анализ с учетом порядка рождения действительно подтвердил вывод о высокой частоте ахондронлаэнн у последних детей в семье, это указывало бы на то, что карлнковость возникает в результате мутанннн Примерно 30 лет спустя это предположение нашло подтверждение в работе Мерха г7953, который проанализировал все случаи ахондроплазии в Дании, включая сведения о нескольких карликах, умерших за несколько лет до исследований. Он представил убедительные данные, свидетельствующие о том„что спорадические случаи этой патологии действительно возникли вследствие мутации 5(е поко.
Он также показал, что в этих спорадических случаях средний материнский, равно как и отцовский, возраст значительно выше популяционной средней н что эффект материнского б. Мутации 121 мутационный процесс у человека. Касаясь данного вопроса, Пенроуз [! 590а) высказал следующее соображение: «В женском зародышевом пути происходит очень мало кдсточных делений, а в мужском много, так как спсрматогоняи постоянно лслятся. Поэтому частота муэаццй, обусловленных неточным копированием гсва в процессе клеточного дслсция, вряд ля асцыгываст сколько- нибудь сильное влияние материнского возраста; однако у отцов старшвх возрастов должно наблюдаться замсгпос увеличение числа дефектов, возникших по этой цричцнсь.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
