Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 56
Текст из файла (страница 56)
5.11). Особенно интересен рост частоты спорадических случаев гемофилии А с увеличением возраста дедов по материнской линии 1"1486, 15981. При проведении всех этих исследований возникали некоторые проблемы, связанные с получением адекватных контрольных выборок из общей популяции, так как большая часть популяционных статистических данных содержит информацию о числе новорожденных в зависимости от возраста матерей, а не отцов. Однако рассматриваемый эффект выражен столь отчетливо, что некоторое несоответствие контроля не окажет слишком сильного влияния на получаемый результат.
Все кривые, изображенные на рис. 5.18, имеют две общие особенности: 1) частота мутаций в самой старшей груп- аых срезах семенных каиальцев. Совершенно другая картина наблюдалась в случае 41-летнего мужчины. В то время аак в векоторых участках сперматотевсз протекал нормально, в других были найдены только сцерматотовяа и сперма. тоциты, а ва срезах третьих вообще ничего ае обнаружено, даже спсрматогояисв. Согласно имеющемуся описанию, этот тщательно изучавшийся пробанд был совершенно здоров н аеа нормальную половую жизнь. Фоя Ввнивартер не смог обнаружить в его семенниках каких-либо следов инфекции. Оц сделал вывод, что эта изменения отражают нормальный процесс старания.
Если этот единичный результат подтвердится, то характерный наклон кривой зааисамостя вероятности воэвяквоаеаия мутаций от возраста можно будет считать свидетельством а пользу гипотезы ошибок копирования. 4х 4х 1х Рнс. 5ЛВ. Частоты мутаций (отнесенные к популяционной средней) в различных возрастных группах мужчин для некоторых доминантных болезней ЕЮЗз. й Зх о Зх Зх т о Ь х 2х О 24 29 34 39 44 47 Возрвст отцов 24 29 34 39 44 47 Вазрвст отцов 17б б Мутации Таблица 5.11.
Средний возраст родителей пробандов, страдающих некоторымн доминантными болезнями (1683] Родители нробвндов Родители контрольных индивидов Болезнь Отцы Матери Рвэннцв Отцы Матери Рвэвнцв 38,7 32,1 36,1 30,5 37,7 34,3 40,2 33,0 36,9 31,8 35,0 30,8 36,6 30,4 36,6 29,3 6,6 33,3 28,6 4,7 5,6 29,9 26,5 3,3 3,4 30,9 28,6 2,3 7,2 31,0 28,4 2,6 5,! 31,0 28,0 3,0 4,2 31,0 27,8 3,2 6,2 32,0 7,3 29,9 26,5 3,3 Ахондроплазия Акроцефалосиндактилня Оссифицирующий миозит Синдром Марфана пе в несколько раз (приблнзнтельно в пять) выше, чем в наиболее молодой группе; 2) наклон кривой роста проявляет тенденцию к прогрессирующему увеличению крутизны с увеличением возраста.
Первая особенность согласуется с предположением, что этот рост обусловлен накоплением клеточных делений. Однако вторая особенность противоречит этому предположению; скорее следовало бы ожидать, что кривая выйдет на плато (по крайней мере в том случае, если скорость делений Аб-сперматогоннев действительно замедляется с возрастом). Данное противоречие пока не нашло своего разрешения. Другие доминантные мутации, для которых возмоэгсен эффект отцовского возраста. Отцовский возраст может также служить ключом при идентификации доминантных мутаций, являясь фактором, способствующим возникновению синдромов, которые сопряжены с пороками развития н приводят к бездетности нх носителей.
К возможным кацццдатам на роль доминантных патологий относятся гндроцефалнн, за исключением расщелины позвоночника н микрофтальмнн!анофтальмин [1590а]. К числу доминантных нлн возможно доминантных болезней, для которых предполагается существование эффекта отцовского возраста, принадлежат синдром базальноклеточного невуса, синдром Ваарденбурга, болезнь Кроузона, окулоденто-днгнтальный синдром н синдром Тречера — Коллинза Ь ! 506]. Мутации, нривидяигие к воэкикгшвекшо неустойчивых гемоглобиков или гемоглобина М, и возраст огнцов (1643]. Как отмечалось в равд. 4 3.2, гемоглобин М (меп.емоглобин) н нестабильные гемоглобины служат причиной клинических синдромов, передающихся по аутосомно-доминант- ному типу. Стаматояннопулос собрал обширную информацию о родословных, 'анализ которых показывает, что один из этих гемоглобинов появился в результате мутации де ново.
В обшей сложности были собраны данные о 50 проживающих в 14 странах индивидах, имеющих такие гемоглобины Все они родились между 1922 н 1976 гп Средний возраст отцов 32,7 года, а матерей †,3 гола. Для того чтобы сравнить возраст родителей пробандов с возрастом родителей из обшей контрольной популяции, авторы рассчитали для кажлого года н каждой страны кумулятивные частотные распределения возраста всех родителей. Возраст отца и матери каждого пробанда выражали в цроцентилях этих распределений.
Процентили распределения отцовских возрастов смещены к верхнему концу интервала, !1 из 50 возрастных групп отцов лробандов заключены между 90-м и 100-м процентнлями (рис. 5.19). Хотя этот результат наводил на мысль о существовании эффекта отцовского возраста, отличие данного распрелелсния от контрольного не достоверно.
Адекватная проверка отцовства в большинстве случаев невозможна. Следовательно, среди этих пробандов могло оказаться заметное число «ложных мутантовв, появившихся вследствие ошибочных предположений об отцовстве. Позднее были опубликованы данные о новой мутации одного из НЬ М; отцу мутантного ребенка было 49 лет, а матери- 37 Г1586]. Опубликованы чрезвычайно подробно документированные сообщения о мутации де ново в случае )1-талассемии (1657; 1658] Клинические и биохимические обследования ребенка, которому к моменту постановки диагноза б. Мутации 177 4О з о $ 8! Возрзоз отцов ов Ф лз йз Ы О ЗО 4О ВО ВО 4ОО Возраст отцов 1процвнтили1 Рве, 5.19. Слабый эффект отцовского возраста в случае некоторых наследственных болезней: двусторонней ретннобластомы, туберозпого склероза, пейрофнброматоза и несовершенного остеогепеэа П6701. пополнилось 2 года, а также обоих родителей н трех снбсов не оставили никаких обоснованных сомнений в том, что это действительно новая мутация; ложное отцовство полностью исключено.
Ко времени рождения пробанда отцу было 45 лет, а матери — 44 года. В том же !965 году в Швейцарии средний возраст отцов был равен 31 году, а матерей 28,2. Сообщение о единичном случае не может заменить статистического исследования; тем не менее этот результат- убедзпельное свидетельство в пользу существования эффекта отцовского возраста. Олпако знание того, что мутации де пото с большей вероятностью возникают у отцов старших возрастов, может привести к перекосу в сторону публикации сведений о таких отдельных случаях, Рве. 5.20.
Процентпльцые распределення возрастов отцов пробандов в случае мутаций де пото нестабильных гемоглобннов нлн НЬ М. Вероятность отсутствия эффекта отцовского возраста лля каждой кате4ории равна пяти. Обратите внимание на большое число случаев, обнаруженных в самой старшей возрастной группе (составляющей <90% популяции) П643).
Некоторые доминантные .мутации обнаруэкивают слабый эффект отз)овского возраста. Пеироуз [15901 отметил, что не все доминантные мутации проявляют сильный эффект отцовского возраста. К заболеваниям, для которых этот эффект выражен гораздо слабее, относится такая хорошо изученная болезнь„как двусторонняя ретинобластома 116831. В числе других — туберозный склероз, нейрофиброматоз и несовершенный остеогенез. На рис.
5.20 приведены данные о соответствующих частотах мутаций. Для трех последних из вышеупомянутых болезней увеличение частот с возрастом отцов не достоверно; однако обнаружен достоверный эффект порядка рождения, свидетельствующий все-таки в пользу гипотезы о влиянии отцовского возраста. Сравнение рисунков 5.18 и 5.20 приводит к обоснованному выводу о гетерогенности доминантных мутаций в отношении эффекта отцовского возраста. Вероятно, есть разные типы мутаций: одни обнаруживают сильный отцовский эффект, а другие — слабый или вообще его не проявляют. Из факта существования эффекта отцовского возраста для летальных илн полулегальных мутаций Х-сцепленных генов следуют важные выводы.
Если предположить, что в поколении дедов мутации происходили чаще, чем в поколении отцов, можно ожидать, что эффект отцовского возраста будет часто обнаруживаться на дедах пробандов по материнской линии. 178 б. Мутации Кроме того, если мутации зависят от репликации, то они должны гораздо чаще встречаться у дедов, чем у бабок, так как при сперматогенезе происходит намного больше клеточных делений, чем при оогенезе.
Эта проблема изучалась с использованием двух групп данных о 77 индивидах с гемофилией А, среди которых предполагалось найти мутанта де поко [1486; 15983. С увеличением возраста дедов действительно наблюдался существенный рост частоты мутаций (рис. 5.18, Б), что нашло подтверждение в одной из последующих работ. Это еще один аргумент в пользу предположения о более высокой частоте мутаций в половых клетках мужчин (см. ниже). Другая Х-сцепленная патология: синдром Леша — Найкана (30800). Синдром Леша— Найхана-болезнь, сцепленная с Х-хромосомой,— возникает в результате дефекта гипоксантин-гуанин — фосфорибозилтрансферазы.
Этот дефект можно диагностировать не только у мужчин, являющихся, как известно, гемизнготами, но и в клетках гетерозиготных женщин с лайонизированной Х-хромосомой. В рассматриваемом ниже исследовании [14563 обнаружено пять случаев, когда мать пробанда была гетерозиготой, а бабка по материнской линии — нормальной гомозиготой. Следовательно, мутация должна была возникнуть в половой клетке деда со стороны матери. Возраст дедов и бабок Деды Бабки 24 35 31 32 39 27 35 40 38 40 5 семей Средний ха 36,0-~ 5,43 Попудкциоппая 28,7 + 6,8 срелнкк (США) 32.2+ 5,54 25,9+ 6,2 Возраст дедов и бабок по материнской линии при рождении гетерозиготпых дочерей -носительниц мутации де поко, приведшей к дефекту гипоксацтин-гуапип фосфорибозиптрапсферазы [!456) приведен в табл.
5.12. Соответствующие средние величины гораздо выше усредненных значений для популяции Соединенных Штатов. Таким образом, весьма вероятно, что для синдрома Леша — Найхана величина эффекта отцовского возраста имеет такой же порядок, как и в случае других рассмотренных выше болезней. 53.3.4. Возможные различия частот возникновения мутаций у индивидов разного пола Если большинство мутаций зависит от клеточных делений и репликации ДНК, то следует ожидать не только роста частоты мутаций в мужских половых клетках с увеличением возраста мужчин, но и абсолютно более высокой частоты мутаций у мужчин по сравнению с женщинами. Мужская половая клетка претерпевает намного больше клеточных делений, чем женская (см.
рис. 5.!5 и 5.16). В случае доминантных мутаций у человека это предположение не поддается прямой проверке, так как мы не можем определить, где возникла та нли иная отдельная мутация, проявляюшаяся в фенотипе «спорадического» больного,-в мужской илн в женской зародышевой клетке. Однако для мутаций, сцепленных с Х-хромосомой, такая проверка возможна. Для трех Х-сцепленных болезней-гемофилии А, синдрома Леша — Найхана и мышечной дистрофии Дюшенна — имеется достаточный фактический материал; анализ данных по каждому из этих заболеваний привел, однако, к противоречивым результатам. Различия частот мутаций у индивидов разного пола в случае гемофилии А. Холдейн [14743 был первым, кто, анализируя данные о случаях гемофилии, полученные в одном популяционном исследовании, проведенном в Дании [5573, постулировал, что частота мутаций в мужских половых клетках выше, чем в женских.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
