Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 57
Текст из файла (страница 57)
Согласно Холдейну [14723, определенная часть (т) всех носителей Х-сцепленного рецессивного аллеля (1 — ЯН т= 2Н+ ч б Мутации 179 должна быть представлена сыновьями матерей, гомозиготных по нормальному аллелю, т. е, (при наличии генетического равновесия) индивидами, болезнь которых возникла вследствие мутации т)е пото, произошедшей в половых клетках их матерей.
Мутации в зародышевых клетках матерей должны приводить к появлению спорадических случаев заболевания, т.е. к появлению больных, являющихся единственными гемофиликами среди своих братьев и сестер. Однако, принимая во внимание статистические соображения, следует ожидать, что некоторое число изолированных случаев болезни будет встречаться даже в ситуации, когда все матери гетерозиготны (см. разд. 3.3.4; приложение 3). Если же еще возникают мутации де пото, доля таких случаев будет больше, Эту долю ги можно оценить из посемейных данных; можно также проверить «нулевую гипотезу» о том, что эти данные не обнаруживают достоверно! о отклонения от ожидаемых в ситуации, когда все гемофилнки — сыновья гетерозиготных матерей.
Однако, чтобы избежать неконтролируемых смешений при выявлении сибств только с одним и более чем одним больным, надо всякий раз, когда это возможно, определять частоту мутантных мужчин в серии семей, отобранных в ходе полного (усеченного) отбора (разд. 3.3.4). Последнее означает, что в пределах определенного временного интервала выявлены все живущие в данной популяции гемофилики и их семьи. В случае гемофилии и других сцепленных с полом рецессивных болезней такие исследования должны ограничиваться мальчиками и семьями, родословные которых не дают доказательств гетерозиготности матерей. В литературе мы нашли четыре серии данных, удовлетворяющих условиям, необходимым для достаточно точного и полного выявления указанных случаев [1671!.
В этих сериях не обнаруживается никакого излишка спорадических случаев над ожидаемым для ситуации, когда все матери гетерозиготны. Это означает, что рассматриваемые данные согласуются с гипотезой о том, что все или почти все мутации т!е пото происходят в мужских половых клетках (табл. 5.13), если справедливо предпо- 1абггиаа 5 !3 Ожидаемое и наблюдаемое число снбств с одним пораженным мальчиком среди всех сибств с различным числом пораженных братьев Использованы данные как о гемофилии А, так и о гемофилии В [1683) Число иваилиюв с гемофилией Чигло братьев в сластил 1 > ! 20 10 5 2 18 11 6 8 ! 37 45 х~ = О,!04 38,457 43,543 Р > 0,05 Наблюдаемое Ожидаемое ложение о существовании генетического равновесия между мутационным процессом и отбором нли если потеря аллелей, обусловленная отбором против гемофиликов, компенсируется каким-либо другим способом, например нарушением расщепления в пользу гетерозигот или в результате их адаптивного преимущества.
В случае гемофилии зти возможные механизмы компенсации исключены. Если бы в настоящем исследовании использовались материалы работ, выполненных в последнее время, следовало бы учесть ослабление отбора, обусловленное лечением гемофиликов препаратами фактора ЧШ (см. разд. 4.2.2.9). Эти данные не совместимы с гипотезой о равенстве частот возникновения мутаций в гаметах индивидов разного пола.
Дополнительные данные можно получить, проведя тестирование на гетерозиготность, поскольку определение отношения активности фактора Ч1П к концентрации антигена гемофилии позволяет выявить большую часть гетерозигот. Сравнение результатов такого тестирования заведомых гетерозигот и матерей спорадических больных, казалось, должно было показать, что последние чаще характеризуются нормальными величинами этих отношений, чем первые. Однако из табл. 5.!4, в которой суммированы результаты нескольких исследований, видно, что заведомые гетерозиготы мало 180 б Мутации Таблица 5.14. Диагностика носнтельстна в случае гемофилии А па основании активности фактора ЧП1 и содержания лнтигепа фактора Ч!П у заведомых носителей (матерей, имеющих более одного сына-гемофнлика или других больных гемофилией родственников) и возможных носителей (матерей, имеющих только одного сына-гемофнлпка н не имеющих других больных родсзвенников) (По литературным данным, см также [16743 ) Заведомые носители Возможные носигели Работа Отноше- ние п актив- ность и Срелняя Средняя акгив- канд ность, М антигена, М и Средняя Средняя актив- конц ность, М антигена, М Диаг- ностируется, Отноше- Диагниеп ности- актив- руегся, ность конц апгигена конц антигена Нас)сангеу ес 32 72 а!.
(1976) Вгкйь Кила 82 52,5 (1976) Каепоб, )опсз 82 (1977) 126 0,61 12 99 129 0,65 105,9 0,46 41 43,8 111,6 0,53 85" 94,3" 39 " В норме величина отнопгения активностьгконц антигена равна С,а Это отношение уменьшаетм как в сзгучае заведомых, так и возможных носителей з' Н» основании анализа днскриминантных функций лла активное чей и содержании антигенов авторы пришли к выводу, что применение данного теста позволяет на 955ином доверительном уровне диагностировать как носителей 94,3хч всех заведомых и 85М возможных носителей Частота мутаций в мужских половых клетках, вероятно, выше и в случае синдрома Пеша — Найдена [14561. Мы уже гово- отличаются от матерей спорадических больных.
Это еще одно доказательство того, что почти все матери спорадических больных являются гетерозиготами. Проведенное позднее сравнение оценок, полученных методом максимального правдоподобия [16991 с использованием данных о факторе ЧП1, для заведомых носителей и для матерей спорадических больных (возможных носителей) показало, что р яв сг'г и, т. е. частота мутаций в мужских половых клетках должна быть приблизительно в десять раз выше частоты мутаций в женских гаметах [! 7013. Таким образом, доказательства того. что в случае гемофилии большинство мутапнй возникает действительно в мужских половых клетках, довольно убедительны.
Два других возможных объяснения, состоящие в том, что гетерозиготные женщины гораздо более плодовиты, чем нормальные, или что существуе~ некоторое нарушение расщепления в пользу мутантного гена, можно отвергнуть как малоправдоподобные. рили о повышенном возрасте дедов пораженных по материнской линии. У мужчин болезнь протекает так тяжело, что они никогда не имеют детей.
Следовательно, их относительная плодовитость (7) равна О. Если )с = щ приведенная формула упрощается до т = ',' . При равенстве мутационных частот у индивидов разного пола треть всех пораженных, принадлежащих к одному поколению, должна быть сыновьями гомозиготных по нормальному аллелю матерей, так как болезнь возникла у них вследствие мутации де поко в гаметах нх матерей. В настоящее время нет данных об эпидемиологических исследованиях, в которых были бы изучены все семьи определенной популяции. Однако при этой болезни гетерозиготы можно диагностировать с помощью лабораторных тестов. Поэтому интересно проверить, действительно ли одна треть всех известных больных. сыновья гомозиготных по нормальному аллелю матерей.
В коллективном исследовании [14563 было изучено 47 семей: 39 — из США, 3 — из Великобритании и по ! -из Канады, Бельгии, Германии, Ирландии и Швейцарии. В 27 семьях было только по одному-единст- б. Мутации 181 венному больному мужского пола. Во всех этих случаях проведено тестирование матерей на гетерозиготность и обнаружено всего четыре гомозиготы по нормальному аллелю.
В остальных 23 случаях (а также во всех семьях с более чем одним больным) матери оказались гетерозиготами. Таким образом, гомозиготы по нормальному аллелю составляли намного меньше одной трети всех матерей. Имеются три гипотезы, объясняющие наличие большого числа гетерозигот среди матерей: 1) поскольку семьи не были проранжированы на основе результатов эпидемиологического исследования, их выборка может быть смещена в сторону семей с более чем одним пораженным; 2) возможно репродуктивное преимущество гетерозигот или нарушение расщепления; 3) частота мутаций в мужских половых клетках выше, чем в женских. Первое и второе предположения представляются маловероятными.
Наиболее правдоподобное объяснение этих данных дает третья гипотеза о более высокой частоте мутаций в мужских половых клетках. Синдром «ломкой» Х-хромосомы Этот слплром — вероятно, самая распространенная Х-сцепленная наследств»нилл болезнь человека (см разд.
8.2.!.2). Недавно полученная для него оценка частоты мугаций оказалась самой высокой из »сех оценок, вычисленных для ««лассических» фенотипов человека (разд. 5.1.3.2). Сегрегацловный анализ ролословных, объединенных в большое число серий [16!9~8 не выявил спорадических больных, причину недуга которых можно объяснить мутациями, возникшими в половых клетках ях матерей. В случае синдрома «ломкой» Х сегрегаплонный анализ дал результат, схолный с полученным ранее для гемофилии А (см.
табл. 5. ! 3) Авторы сделали вывод, что в случае синдрома <чзомкол» Х все мутации де по«о произошли в мужских половых клетках. Нам представляется такой вывод преждевременным. Ведь смешения выборки родословных, взятых в анализ, неизбежны. Как отмечалось в разд. 5.1.3.2, эти исследования не основываются на результатах изучения всех случаев болезни в популяции ограниченной численности.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
