Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 61
Текст из файла (страница 61)
Однако из-за вырожденности генетического кода не все нуклеотидные замены приводят к аминокислотным заменам. В табл. 5.16 приведены данные о наблюдавшихся транзициях и трансверсиях различных типов. Транзиций происходит значительно больше, чем можно было бы ожидать в случае, если бы направление мутаций было случайным [1681'1.
Этот результат нельзя обьяснить смещением, обусловленным применением метода электрофореза, выявляющего только те аминокислотные замены, которые приводят к различиям по заряду. В действительности доля «полярных» (и обнаружимых) замен среди всех возможных транс- версий выше, чем среди транзиций. О повышенной частоте транзнцнй, происходящих в естественных условиях, свидетельствуют также результаты изучения амино- б. Мутации 191 Таблица блб.
Замена оснований в разных типах гемоглобина человека [!681) Только те замены, которые приводю к потере функции Все замены а-паць Вч!апъ т-цепь 6-цепь Всего ц-цепь В-цепь Всего 25 54 7 Всего 89 16 25 41 Трапсверсиц А Т Т А А С С А С Т Т вЂ” ° 0 0-«С С вЂ” «С« Неустановленные трансвер- снн 6 О 2 2 6 2 3 5 9 1 1 2 !О 2 2 4 14 6 4 10 15 2 6 8 12 4 1 5 15 6 3 9 22 О О О 6 4 6 5 6 10 5 6 13 43 61 109 23 22 45 Всего Транзпции А -«С«1 10 О С«А 4 4 О Т С 7 16 4 С-«Т 13 24 3 кислотных замен при дивергенции белков, имеющих общее происхождение, и сравнения родственных форм РНК. Следовательно, вполне вероятно, что при сцонтанном мутировании транзиции происходят чаще, чем можно было бы ожидать, если бы направление мутационного процесса было случайным.
Этот результат не удивителен, если рассматривать его в свете данных о молекулярных механизмах индуцированных мутаций. Исследования с использованием многих ферментов рестрикции, которые были предприняты длв выявления полиморфцых еайтов в уникальной ДНК человека, показали, что с особенно высокой эффективностью такие святы выявляются с помощью ферментов, опознающцх последовательность СрС«!13821. Цптозипы в этой последовательности часто меэилпровапы; вместе с э.ем имеются данные, полученные на других объектах, например, бактериях, свидетельствующие о том, что метппированпый цнтозпц может быть горячей точкой спонтанных мутаций.
О 11 О О О О 8 О О О 1 28 7 8 15 2 42 9 17 26 5.!.44. Мутации у микроорганизмов! их вклад в поиимание механизма мутаций у человека Мутаиии как ошибки репликаиии ДНК. Данные, полученные на человеке, свидетельствуют о существовании тесной связи между мутациями и клеточными делениями. Импульсом к изучению этой проблемы послужила гипотеза о механизме возникновения точновых мутаций Уотсона и Крика (рис.
5.26) 113471. Важную роль в этом сыграли и ранние исследования на микроорганизмах, из которых следовало, что многие спонтанные мутации действительно возникают во время репликации ДНК в результате ошибочной вставки неправильного нуклеотида, приводящей к появлению в будущих клеточных поколениях новой, отличающейся пары оснований.
В последние десятилетия получено до удивления мало новых данных о механизмах возникновения спонтанных мутаций, что очень сильно контрастирует с громадным обьемом имеющихся в настоящее 192 б. Мутации АДЕНИН ТИМИН АДЕНИН ЦИТОЗИН Рне.
5.26. Механизм возникновения т очковой муз.ации в результате замены основания (в соответствие с моделью Уотсона — Крика). Предполагается, что любое основание на короткое время может принимать редкую таутомерную конфигурацию и образовывать пару не со своим обычным партнером, а е другим основанием, например аденин может спариться не с тимином, а е цитозином.
Ко времени следующего репликационного цикла оба основания приму~ свои наиболее вероятные конфигурации и образуют пары со своими обычными партнерами. Следовательно, две молекулы следующего поколения будут отличаться от своих предшественников, т.е.произошла точковая мутация [! 347). время материалов о механизмах индуцированного мутагенеза.
Учитывая важность спонтанных мутаций для эволюции (равд. 7.2.3) и для любых прогнозов биологического будущего человеческого вида, трудно понять, почему этих данных так мало. Наиболее очевидное объяснение состоит в том, что эволюционисты-теоретики обычно не принимают участия в планировании экспериментов по генетике микроорганизмов. Кроме того, изучение спонтанных мутаций в большинстве случаев отнимает намного больше времени, чем эксперименты по индуцированному мутагенезу.
Тем не менее коекакими данными такого рода мы располагаем. Как и предполагалось, аминокислот- ные замены, возникшие в результате спонтанной точковой мутации в локусе триптофансинтетазы А Е. со)Е обусловлены замешением одного основания точно так же, как и точковые мутации гемоглобина (17033. Детальному анализу подверглись мутации в области «Н бактериофага Т4 (53). Преобладаюшее большинство из 'них связано с репликацией и представляет собой сдвиги рамок считывания.
Особенно часто такие мутации возникают в двух горячих точках. Если исключить из рассмотрения мутации, происходяшие в них, отношение частот сдвигов рамок считывания к одиночным нуклеотидным заменам снижается с 3,3 до 1,6. Данные, свидетельствуюшие о том, что и у бактерий мутации зависят от репликации, представлены в работе Кондо [1524]. Таким образом, у микроорганизмов многие мутации, вероятно даже подавляюшее большинство, связаны с репликацией. Часть из них вызвана заменой одного основания, в других случаях мутации— результат сдан~а рамки считывания.
Это означает, что объяснение эффекта отцовского возраста и различий по полу (равд. 5.1.3) ошибочным спариванием оснований в процессе репликации хотя и может быть правильным во многих случаях, не обязательно должно касаться всех мутаций. В течение долгого времени возможность возникновения каких-либо репликационнонезависимых спонтанных мутаций казалась сомнительной. Было известно о накоплении мутаций в неделяшихся гаметах 1)го. зори((а, в спорах Хеигозрога и у Е, сой в стационарной фазе. Однако в этих случаях мог иметь место репаративный синтез ДНК. Определенный ответ в конце концов был получен в исследованиях на бактериофаге Т4 (53).
В свободных фаговых частицах не происходит ни репарации, ни репликации, однако было обнаружено, что в определенных гИ-мутантах с течением времени имеет место линейное накопление реверсий. Однако их частота была низкой по сравнению с частотой при репликации. В случае репликационно-независимых мутаций сдвиги рамок считывания были редки, а трансверсии происходили чаше, чем в случае репликационно-зависимых мутаций.
б Мутации 193 з |в| Гены-мутаторы. В !937 г. Демерец [1435] описал «нестабильные» гены в определенньж линиях Ргогор)з(!а тв!апабагает С тех пор стали известны многочисленные примеры генетически детерминированных, необычайно высоких мутационных частот как у эукариот, так и у прокариот. Причины этой повышенной мутабильности часто можно связать с «| еном-мутатором». Анализ влияния таких генов дал ценную информацию о взаимодействии различных факторов (полимераз, ферментов ренарации и т.
д) [53; 1439; 1558], участвующих в мутационном процессе. В случае точковых мутаций в половых клетках нет никаких данных, свидетельствующих о том, что такие гены-мутаторы действительно существуют. Было бы интересно провести тщательный поиск крайне редких человеческих семей с двумя мутациями. Однако при анализе мутаций в отдельных клетках гены-мута | оры были идентифицированы (см.
ниже). Происходят яи мутациаииа-ноаобиые события яад вяияиивм вирусов и триисназаяая? До снх пор спонтанные мутации рассматрнвалнсь в свете классических концепций (замена основания, делецня, рекомбннацня). Олнако прн обсуждении новых результа~ов, касающихся структуры хромосом н ДНК у человеческих индивидов (разл.
2З). мы упоминали также о транспозонах нлн «прыгающих генах». Фенознпнческн нх проявления неотличимы ог эффектов классических мутапнй. Мы не знаем, играют лн транспозоны какую-либо роль прн возникновения н передаче мутаций в половых клетках человека. Однако, поскольку онн обнаружены не только у прокарнот [520], но также н у некоторых эукарноз (см. раза. 2ях4), нх прнсутсзвне у человека прелставляегся вполне вероязным. Латентные вирусы могут передаваться вертикально от поколения к поколению, не оказывая како| о-лнбо вредно|.о дейс ганя. Вместе с тем онн могут влиять на физиологию своих хозяев Все клубни картофеэя сорта Кинг Элуард несут вирус морщинистой курчавости листьев, не проявляя прн этом симптомов заболевания, однако растения, не содержащие вируса, отличаются по внешнему виду оз растений обычных линий н дают более высокий урожай.
В системах |и М|го было показано, чзо неко|орые патогенные вирусы, например вирус немецкой кори, ннлуцнруют хромосомные аберрации у человека [1386. 1479] Такнс аберрации можно также нндуцнровать в хромосомах клеток зародышевого пути (в 1-м мейотнческом лелсннн) самца мыши [1655]. Еще в 1963 г. Тейлор [1654] обнаружил, что фаг Мп Е, сай индуцирует множество генных мутаций в различных сайтах. Впоследсз вин этот фаг был назван трвнспозоноподобным.
Как выяснилось. многие спонтанные фаговые муз ацин имеют транспозонную природу. В последующем было обнаружено, что вирусы животных, например 8|740 н вирус полиомы, способны нндуцнровать генные мутации в клетках млекопитающих (в клеточных линиях китайских хомячков н мышей) [1463]. Как уже отмечалось (разл. 5.!.3.3), частоты многих ломннантных мутаций заметно расзут с увеличением возраста отцов. Но в некоторых случаях зффекз отцовского возраста настолько слабый, что невозможно решись, обусловлен лн он лействнтсльно возрастом отлов, матерей нлн н тех н других.
Соответствующий пример приведен на рнс. 5.19, где показано увеличение часзоты ретннобластомы. К домннантным заболеваниям, проявившим лишь небольшое увеличение частоты, относятся нейрофнбромазоз, туберозный склероз н полнпоз кишечника. Все этн заболевания -опухолевые. Вирусная нндукпня опухолей в соматических тканях н роль онкогенов будут рассматриваться в равд. 5.1.6 5. Злесь выскажем только предположение, что в случае перечисленных выше болезней именно мобильные элеменгы нлн вирусы могут вызывать в клетках мутацнонноподобные события.
5.1.5. Изучение генных мутаций н отдельных клетках В свете успехов генетического анализа микроорганизмов представлялось многообещающим изучение проблем генетики человека на отдельных клетках. Развитие этого подхода описано в разд. 4.2.2.1. Принимая во внимание низкую частоту спонтанных мутаций и методические сложности, затрудняющие изучение популяционных выборок, размер которых был бы достаточен для получения даже грубой оценки на уровне индивида, можно было предположить, что реализация подхода на уровне отдельных клеток увеличила бы разрешающую способность генетическо|.о анализа на несколько порядков.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
