Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 65
Текст из файла (страница 65)
Теперь считается, что они страдают определенной формой ПК. У этих пациентов выявлена недостаточность пострепликативной репарации. Дефекты фотореактивации пока не обнаружены. Кроме того, как показано в табл. 5.!9, популяционное распределение этих форм очень неравномерно: например, тип А и вариантный тип распространены главным образом в Японии, тогда как тип С, обычный в популяциях европейского происхождения, в Японии редок. Злокачественные новообразования у бальных пигмешпной ксеродермой. У пациентов с ПК рано или поздно развиваются множественные злокачественные опухоли кожи.
Облучение УФ-светом может приводить к перерождению клеток любого типа. При этом развиваются базальные и сквамозные клеточные карциномы, злокачественные мсланомы, кератоакантомы, гемангиомы и саркомы. Образование опухоли можно предотвратить, либо сведя УФ-облучение к минимуму с помощью специальных средств защиты (например, мазей) либо вообще избегая солнечного свеча. Повышенный ршж возникнишнич рака у сешсрозиеот [1340].
Все тря синдрома хромосомной всстабильноств и пигментная хсеродерма (ПК) наследуются по аузосоыно-рецессявному типу. Фермевэ атаввая активность у гетерозвгот обычно составляет около половины той, что обнаружена у гомозигот по нормальному аллелю (равд. 4.2.2.8). Поэтому имело смысл проверить предположение о возможном увеличении риска возникновения рака у гегерозигог.
Наилучшим его подтверждением, которым мы в настоящее время располагаем, могут служить резульэвты изучения атахсяя-телеангиэктвзии (А-Т) (1624; 1626). Это исследование основано ва материалах о 27 семьях, объединщошвх 1639 близких родственников пробавдов с А-Т. Данные о числе случаев рака в этой группе сравииввяв с теоретически ожидаемыми для соответствующих контрольных групп (табл. 5.20). Определенное увеличение смертности от рака нвблюлается в самой молодой возрастной группе родственников (О 44 года) у представителей разных полов, прячем у женщин ово больше, чем у мужчин. Кроме гого, у живущих родственников также была обнаружена повышенная частота злокачественных новообразований.
При этом выявлено много форм новообразований; как и в случае гоыозигог, особенно часто встречались опухоли лимфатической системы, а также карцявомы желудка я яичвяка Согласно полученной оценке, частота гомозвгот по атаксии-телеангязктазии равна пряблиэигельво 1:40000; соотвеэствуюшая частота гегерозвгот составляет 1;ы В этом случае, как показали расчеты, «гетерозиготы по гену А-Т могуч включать более 5'Уо всех индивидов, умирающих от рака в возрасте до 45 яет, и около 2'А тех больных. которые умирают ог нею между 45 я 75 годами». Помимо увеличенного риска возникновения рака, щтерозяготы по гену А-Т могут также иметь несколько повышенную предрасположенность к диабетам, тяжелому сколиозу в дефектам нервной трубки (!624).
Другое исследование предрасположенности к раку проводилось ва близких родственниках больных с пигментной ксеродерыой. Обык;о увеличения смертиосэи ог рака у вих не обнаружено. Однако у этих гетерозвгот была повышена частота (ве цряволящях к смерти) немеяавомвых опухолей кожи (13!6). Это исследование обобщвло данные о 2597 близких родственниках ИК-пациентов яз 31 семьи, проживающей в США. Предсгавляе гся довольно интересным, что увеличение частоты случаев заболевания тс- б.
Мутации 20б Возрастные ~ Руппьз Нзб- Ожнлюдзз- лясмоз ыос Наб- Ожнзюдзе- Ласмое мое Мужчины 0 44 45- 74 75 + Вес возрасты Женщины 0 — 44 45 74 75 ь Взж возрасты Оба пола н все возрас- ты 31 26,38 В поппе второй Пеппккацкк Б после первой Пепликацкк л яо реппккзккк Тнблнна ч 20, Смертность гетсрозиготных инди- видов от злокачественных опухолей П6243 Агзксия-гезеан- Ннгменгнзя з нзкгззкз яссродсрыа 6 2.14 1 21 19,02 ~ 38 35,4 4 5,22 9 2971 23 18,34 ~ 30 33,2 4 5,00 36 26.31 67 52,7 68 68,6 ми илн иными формами рака кожи обнаружено только у жителей южных штатов СВ)А, где много солнечного света. Этот факт вместе с отрицательными результатами, полученными лля всех других форм рака.
кроме карцином кожи, свидетельствует о специфическом дефекте системы репарации УФ-повреждений в эпитслиальных клезках, проявляющемся только тогда, когда кожа подвергается сильному облучению солнечным светом, то есть отмеченное увеличение частоты является, так сказать, экогенетическим феноменом (разд. 4.5.2). С другой стороны, в случае анемии Фанкони тщательный анализ имеющихся данных не выявил сколько-нибудь заметного повышения риска возникновения рака у гетсрозигот. Рнс. 5рцЗ.
Дефект жсцизнонной репарации. Если тиминовые лимеры, образовавшиеся в результате облучения УФ-светом, не вырезаны, такие цепи не могут функционировать в качестве маз.риц н следующем репликационном пикне. Это приводит к разрыву хромосомы. А. Молекулярные механизлзы синдромае с ноеьпиенной хромосомной нестабильностью. Образование тиминовых димеров происходит только в одной из двух сестринских цепей ДНК. Поэтому оно не приводит к немедленному появлению хромосомной бреши или разрыва. Однако если димер не может быть вырезан, цепь, в которой он находится, не будет функционировать в качестве матрицы в ходе следующей репликации, комплементарная ей цепь ДНК окажется неполной и во втором цикле репликации появится видимый разрыв (рис.
5.33). Следовательно, если брешь в двойной цепи ДНК связана с видимыми в микроскоп хромосомиыми разрывами, следует ожидать большего увеличении числа хромосомных разрывов после облучения ПК-клеток, чем нормальных клеток. Такое увеличение действительно было описано. С другой стороны, в необлученных ПК-клетках нестабильности хромосом не наблюдалось. Этим они отличаются от клеток больных с анемией Фанкони, синдромом Блума и атаксией-телеангиэктазией. Эти заболевания всегда сопровождаются спонтанной хромосомной нестабильностью. Следовательно, молекулярные дефекты, лежащие в их основе, различны. Разумно, однако, предполагать, что определенные нарушения механизмов репликации и репарации ДНК также мог ут быть в числе факторов, приводящих к возникновению этих синдромов.
Некоторые данные подтверждают сделанный вывод. Однако, несмотря на все предприниРазрыв дик — Рззтзьззз якмзркззцки Образование димера. В. В ходе первой репликации встраивание комплементарных оснований против тиминового димера не происходит. и. Вторая репликация, ее результатом является разрыв структуры ДНК в одном из продуктов деления. 206 б. Мутации сомдтическдя мутдция,вызывдющдя Рдк Спонтанные мутации; (з генетическии дефект Химические мутагены, репликации или Ф рентгенааские лучи, вирусы репарации ДНК ПОВРЕЖДЕНИЕ ДНК ЛЕТАПЬ + и'РЕПАРАЦИЯ ПЕТАПЬ Нормапчно растущий «лето ный клан, иногда смаркерными хромосомами Сниже ное контактное торможение раста Иаменения ДНК хромосом, морфологии «леток; клето ыи функций Ч Пераона»алчная ракааая кле~ка РОСТ вЂ” /+ + Ф Р глесс руыы рос ОПУХОЛЬ или ЛЕЙКЕМИЯ Рвс. 5.34.
Развитие злокачественной опухоли. Соматическая мутация, например хромосомный разрыв, может прявестя к образованию клона клеток, обладающих селсктиваым преимуществом. Этот клон может постепенно развиться в злокачественную опухоль [! б33). мавшиеся усилия, глубоко разобраться в молекулярных основах этих синдромов до сих пор не удалось.
Для их объяснения предложено много разных механизмов. Их связывают с дефектами различных ферментов репарации, пониженным содержанием кофакторов ферментов, аномальным транспортом ферментов, необходимых для репликации ДНК [например, топонзомеразы) через ядерную мембрану или недостаточными энергетическими запасами.
Были установлены некоторые интересные факты, по-видимому, важные в функционировании такого механизма, например замедление роста цепи ДНК при синдроме Блума. Однако главные, определяющие дефекты пока неизвестны. Их выявление имело бы важное значение, так как эти синдромы служат моделями как при выяснении молекулярных механизмов споггганных мутаций вообще, так и молекулярных механизмов соматических мутаций, связанных с ново- образованиями, в частности.
Цель событий нри образовании злокичественных неоплиэий, возникающих в результате соматической мутации [16331. Цепочка событий, приводящих к образованию неоплазий, обусловленных соматической мутацией„изображена на рис. 5.34. Первый этап — повреждение ДНК. Оно может быть вызвано илн вну гренними факторами, например нарушением механизмов репликации или репарации, или внешними, например ионизирующей радиацией, химическими мутагенами или вирусами. Повреждение ДНК способно полностью вывести из строя репликацию и поэтому может быть летальным. Другая возможность заключается в том, что повреждение будет репарировано, но с ошибкой. Здесь не имеет нринципиальиого значения, какого типа мутации прн этом образуются.
На- б Мутации 207 пример, это может быть точковая мутация, возникшая в результате замены одноз о основания, или видимая хромосомная аномалия. Мутация может оказаться летальной и привести к гибели несущий ее клеточный клон. Другая возможность заключается в том, что клетки, содержащие мутацию, будут расти нормально; в этом случае единственным индикатором мутаций окажется маркерная хромосома. Наконец, не исключена вероятность того, что новый клеточный клон будет обладать селективным преимуществом, обусловленным генетическими дефектами нормальных механизмов торможения и регуляции роста. В этом случае развивается рак. Причиной возникновения опухоли могут быть и вторичные генетические процессы, например образование дополнительных анеуплоидий. В некоторых случаях они вызывают гибель клеток, а иногда приводят к появлению клонов, имеющих селективное преимущество.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
