Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 69
Текст из файла (страница 69)
Цитологнческим проявленном генной амплифнкацнн, имеющей место в раковых клетках„являются удвоенные мелкие хромосомы и одинаково окрашивающнеся участки. Онкоген тус, транслоцнруемый прн лнмфоме Беркитта, обнаруживает повышенную экспрессию в случае карцнномы легких, карцнномы кишечника н промнелоидного лейкоза Ген Ж-тус амплифицнруется на поздних стадиях развития нейробластомы; высокие уровни фактора роста эпидермиса при сквамознокле- бе911р) 12 вен)69) Ц)6 17) бвн 20В) Л11 1С) гпн)16) Ц179) 1п)М беа))ф ВИЛМ ХЛЛ ОММП'ОПЛ МПР НХЛ ХМЛ БК ОНЛП 218 6. Мутации мя, †конеч, не дает полного ответа на вопрос о механизмах канцерогенеза. Так, в большинстве опухолей человека активированные онкогены не найдены 1может быть, потому, что не все онкогены еще известны). К тому же пока совершенно не решен вопрос о том, почему инфицирование ретровирусами, содержащими онкогены, как правило, приводит к злокачественному перерождению только одной определенной ткани, Такие гены должны проявлять строго тканеспецифическую экспрессию.
Тем не менее открытие онкогенов было важным шагом на пути к пониманию природы злокачественной трансформации. 5.1.6.6. Рак у человека с точки зрения генетики Разнообразные данные о раке у человека позволяют сделать некоторые обобщения. Менделевское наследование раковых заболеваний человека встречается редко, однако ряд опухолей. особенно доброкачественных, может наследоваться как менделевские признаки. К ним относятся нейрофиброматоз, множественный полипоз и различные синдромы с множественными опухолями эндокринных желез Г1540; 15681. При этом нередко происходит злокачественная трансформация. Вероятность злокачественной трансформации зависит от продолжительности цикла деления опухолевой клетки. Чем чаще клетки делятся, тем выше вероятность, что одна из них окажется злокачественной.
Другой механизм возникновения опухолей-гомозиготизация, обнаруженная в случае ретинобластомы, опухоли Вилмса и других эмбриональных опухолей, обусловлена сочетанием герминативной мутации и соматической мутации или перестройки, произошедшей в отдельной соматической клетке. Возможно, этот механизм более универсален и действует при образовании других опухолей (раздел 5.1.6.4). В опухолевых клетках часто встречаются хромосомные аномалии, однако они редко бывают уникальными. Помимо транс- локации при хроническом миелоидном лейкозе, были идентифицированы другие неслучайные хромосомные изменения (табл. 5.21), сопряженные с раком; повышенная частота таких перестроек впервые бгяла зафиксирована при различных гематологических злокачественных новообразованиях. Как заметил Юнис, при изучении хромосом с помощью дифференциального окрашивания высокого разрешения можно показать, что фактически большинство опухолей характеризуется наличием специфических хромосомных дефектов [17055.
Явственная и особенно интересная связь опухолей с аутосомно-рецессивными синдромами, сопряженными с хромосомными разрывами, наблюдается в случае пигментной ксеродермы. Известно, что основные повреждения при этом заболевании идентифицируются как дефекты репарации ДИК, возникшие после облучения УФ-светом. Вполне возможно, что гетерозиготы характеризуются повышенной частотой заболеваний раком, однако эта гипотеза требует дополнительной проверки Г1340). Если часть случаев рака у человека действительно обусловлена состоянием носительства по генам различных синдромов, сопряженных с разрывами хромосом, громадное значение для практического здравоохранения имеет разработка простых тестов для диагностики носителей.
Различные генетические дефекты, влияющие на разрывы хромосом и репарацию, а также недостаточность иммунного надзора за канцерогенами среды, вероятно, приводят к возникновению неоплазий. Другие генетические факторы, проявляющиеся при воздействии канцерогенов окружающей среды, связаны с аномалиями метаболизма канцерогенных веществ. В свете результатов фармакогенетических исследований близнецов (разя. 4.5.1) представляется вероятным, что метаболизм большинства чужеродных веществ находится под генетическим контролем. Медленная биотрансформация или наличие ферментативных систем, превращающих проканцерогены в более сильные канцерогенные вещества, приведут к тому, что определенная часть популяции по генетическим причинам будет подвержена повышенному риску возникновения рака. Данные об уровнях гидроксилазы арил-углеводородов (превращающей полициклические углеводороды в б.
Мутации 219 более канцерогенные соединения) и о дебрисохин-спартенновой системе при раке легких у человека свидетельствуют о существовании таких механизмов (разд. 4.5.2). Накапливаются доказательства того, что большая часть опухолей возникает в результате соматических мутаций. Так, например, многие химические вещества, мутагенные в бактериальных тест-системах, демонстрируют канцерогенность в тест-системах с использованием животных. Данные о моноклональном происхождении большинства опухолей, полученные при использовании вариантов О6РР (см. выше), также свидетельствуют о том, что главная причина образования неоплазий-соматические мутации. Однако не исключена и вирусная обусловленность возникновения опухолей человека; по-видимому, некоторые опухоли человека могут быть индуцированы вирусами.
Вирусная природа опухолей человека наиболее очевидна в случае лимфомы Беркитта -опухоли, моноклональное происхождение которой не вызывает сомнений. Тот факт, что 14-я и 8-я хромосомы часто принимают участие в развитии лимфомы Беркитта,позволяет использовать эту опухоль в качестве модели для изучения вирусной обусловленности возникновения неоплазий, моноклонального происхождения опухолей, онкогенов и клональной эволюции хромосом.
Резуль~аты, полученные недавно прн изучении онкогенов, имеют очень большое значение. Во-первых, они продемонстрировали связь между цитогенетикой опухолей и их молекулярной биологией, доказав, что гены рака могут располагаться в непосредственной близосзи от точек разрывов, происходящих при опухолеспецифических хромосомных перестройках. Во-вторых, они показали, что онкогены могут быть «активированыв в результате классических точковых мутаций или вследствие перестроек, произошедших при пассажах через вирус, из нормальных и необходимых генов в гены, приводящие к возникновению рака.
Значительное накопление больных с опухолями в отдельных семьях наблюдалось только при различных наследственных опухолевых синдромах и изредка в так называемых раковых семьях, характеризующихся а) повышенным числом больных с аденокарциномами, главным образом кишечника и эндометрия, б) повышенной частотой множественных первичных злокачественных неоплазм, в) более ранним возрастом начала заболеваний и г) вертикальной передачей патологий, наследуемых по аутосомно-доминантному типу. При изучении многих опухолей, например карциномы молочной железы и карциномы желудка, обнаруживается умеренно выраженное скопление соответствующих больных в отдельных семьях. Часто считают, что эти данные согласуются с предположением о мультифакториальном наследовании, однако природа генетического предрасположения к таким заболеваниям неизвестна.
Изменение эпидемиологических характеристик некоторых опухолей, например повышение частоты рака легких и понижение частоты рака желудка в последнем поколении, недвусмысленно свидетельствуег о том, что одни только генетические факторы не могут объяснить предрасположенности к этим раковым заболеваниям. Мы знаем, что рак легких связан с курением, и предполагаем, что понюкение частоты рака желудка обусловлено исчезновением соответствующего канцерогена вследствие улучшения условий хранения пищевых продуктов. То, что рак легких развивается лишь у определенной части заядлых курилыцнков, свидетельствует против простого объяснения, связывающего его возникновение с воздействием факторов окружающей среды.
Вероятнее всего, специфические факторы среды, например углеводороды сигаретного дыма и другие раздражаюшне вещества, взаимодействуют со специфическими генетическими факторами, влияющими, например, на метаболизм углеводородов, репарацию ДНК и иммунологический контроль канцерогенеза. В отдельных случаях определяющее значение, по-видимому, имеют илн только факторы среды, или только генетические факторы. В большинстве же случаев появление опухоли, вероятно, обусловлено взаимодействием наследственности и среды. Поскольку возникновение различных форм рака, по-видимому, обусловлено 220 б.
Мутации большим числом факторов окружающей среды и множеством генетических механизмов, поиски панацеи от всех раковых заболеваний бесперспективны. Есть надежда, что выявление популяционных под1 рупа генетически предрасположенных индивидов с помощью простых лабораторных тестов станет возможным при достижении лучшего понимания различных механизмов, лежащих в основе генетической предрасположенности к разным формам рака.
5.).б,7. Соматические мутации и старение Старение и смерч~». Люди — единственные живые существа, знающие о неизбежности смерти, Попытки примириться с этой мыслью нашли отражение в культах смерти, имеющих громадное значение в культурной эволюции от погребальных обрядов неандертальцев и весьма изощренных культур (например, египетской), почти исключительно посвященных заботам о покойнике, до теории рая и ада, проповедуемой некоторыми современными религиями. В давние времена большая часть людей умирала в сравнительно молодом возрасте. С развитием современной цивилизации и особенно современной медицины продолжительность жизни достигла нескольких десятилетий. Однако теперь мы стоим перед проблемой медленного угасания наших биологических способностей в процессе старения.
Все большую и большую долю популяции, особенно промышленно развитых стран, составляют пожилые люди; в настоящее время одна из важнейших забот практического здравоохранения гериатрическая медицина. Это привело к появлению множества новых социальных, биологических и медицинских проблем. Близнецовые и семейные исследования на людях убедительно показали, что продолжительность жизни испы гывает довольно сильное влияние генетических факторов [15083.
В ряде случаев обнаружено накопление пациентов с болезнью Альцгеймера— одной из форм старческого слабоумия — в отдельных семьях. Кроме того, доказано, что возникновение и протекание многих физических и психических заболеваний за- висят от возрас ~ а. При некоторых болезнях мозга наблюдались характерные возраст- зависимые изменения в специфических группах нейронов, которые, по мнению некоторых исследователей, могут служить простыми моделями нормального старения. Изучение биоловических механизмов старения на отдельны.х клетках [! 5133. Гипотеза о том, что причины старения и смерти можно свести к свойствам отдельной клетки, впервые была высказана зоологом Вейсманом около ста лет назад.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
