Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 66
Текст из файла (страница 66)
Неконтролируемый рост новообразования продолжается до тех пор, пока больной не погибнет от нарушения нормальной жизнедеятельности. Мысль о том, что хромосомы могут играть какую-го роль в возникновении опухолей, высказывалась еше в начале нашего века Бовери (1914, см. [771). Доказать эту гипотезу удалось лишь после появления тонких цитогенетических методов. 5.1.б.4.
Другие факты, евидетельетвунпзрзе о роли соматической мутааии в механизме канцерогенеза [1520"1 История мутаиионно-ео.матичеекой гипотезы возникновения рака. Наследственные синдромы с повышенной хромосомной нестабильностью и дефектами репликации и репарации ДНК можно рассматривать в качестве модели для изучения молекулярных механизмов соматической мутации и образования опухоли. Гипотеза о том, что рак может быть обусловлен соматической мутацией, появилась гораздо раньше работ, посвященных изучению этой проблемы.
Еще фон Ханземан (1890) [1475) на основании результатов собственных исследований митоза постулировал, что клетка злокачественной опухоли представляет собой клетку с аномалъным содержанием хроматина [77). Бовери (1914) конкретизировал эту идею, выдвинув предположение о неравном распределении хромосом определенной клетки между ее потомками. Однако он подчеркнул, что здесь существенна аномальная хроматиновая конституция как таковая, а не механизм ее возникновения. В течение последующих десятилетий гипотеза соматических мутаций разрабатывалась многими авторами и обсуждалась в различных аспектах. Наиболее четкие формулировки самых важных следствий из нее дал Бернет (1957, 1974) [14081: !) новообразования должны быль моноклональными, то есть они должны происходить от одной единственной клетки; 2) их частота может повышаться при действии химических агентов нли вирусов, взаимодействующих с ДНК; 3) в отдельных клетках из большой популяции пролиферируюшнх раковых клеток могут возникнуть дополнительные мутации, обусловливающие дополнительные селективные преимушества; субклоны, ведущие начало от этих клеток, будут быстро перерастать скопления других опухолевых клеток; 4) мутационная гипотеза объясняет также увеличение частоты большинства форм рака с возрастом, если возникновение соматических мутаций можно в качестве первого приближения считать процессом, зависящим от времени.
Кроме того, клиническому проявлению клонов должно предшествовать несколько лет нх роста. Мы не будем больше рассматривать здесь индукцию рака химическими вешествами, реагирующими с ДНК. Достаточно отметить, что многие мутагены (раздел 5.2.2) оказались и сильными канцерогенами. Злокачественные неоплазии обычно состоят из субклонов, имеюших разные кариотипы, что свидетельствует о множественных аномалиях митозов во время пролиферации опухоли. Увеличение частоты новообразований с возрастом-хороню известная общая закономерность биологии рака.
В настоящее время мы располагаем 208 б. Мутации многочисленными данными, доказываю- шими моноклоиальное происхождение опухолей. Известно, например, что один В-лимфоцит продуцирует легкие цепи углобулина только одного специфического типа-7. или х. Однако разные В-лимфоциты синтезируют легкие цепи, отличающиеся по «вариабельной» части аминокислотной последовательности (разд.4.4). С другой стороны, при миеломатозе-одном из раковых заболеваний — все эти клетки продуцируют легкие цепи с идентичными вариабельными участками.
У женщин, гетерозиготных по двум вариантам гена О6РО, сцепленного с Х-хромосомой (разд. 2.2.3.3), мышечная ткань матки является мозаичной: разные клетки экспрессируют разные варианты фермента, как это и ожндалось на основе предположения о случайной инактивации Х-хромосом. С другой стороны, фиброидные опухоли матки всегда содержат один и тот же вариант во всех клетках. Аналогичные факты известны также и для других опухолей )15!93. Большинство опухолей действительно имеют моноклональное происхождение. Некоторые наследственные опухоли, например нейрофибромы, имеют мультиклональное происхождение, из чего следует, что тенденция к пролиферации свойственна каждой клетке [!4493.
Вирусная этиолагия или соматическая мутания? В настоящее время существует много наблюдений, сделанных главным образом на животных, из которых явствует, что причиной возникновения опухолей могут быть вирусы. Резонно предполагать, что некоторые опухоли человека также имеют вирусное происхождение. Эта гипотеза не противоречит гипотезе соматических мутаций. Вирусы часто бывают сайт-специфическими и могут индуцировать в хромосоме то или иное мутационное событие. Поэтому процесс образования опухоли, следующий за вирусным повреждением, возможно сходен с аналогичным пропессом, описанным в случае соматических мутаций любого типа.
Неаллазии, соиряжсенные с определенными хромаеомнылш аберраииями. Существова- ние единственной специфической хромосомной аберрации, имеющейся только в опухолевой ткани, было описано еще много лет назад для некоторых неоплазий. Классическим примером такой аберрации является филадельфийская (Р!з') хромосома, которая почти всегда наличествует у больных хроническим миелоидным лейкозом Г15843. При этом заболевании обычно обнаруживают транслокацию почти всего длинного плеча 22-й хромосомы на 9-ю 114783 (рис.
5.35). Такие пациенты имеют нормальные хромосомы во всех тканях, за исключением системы гематопоэза. Фактически же специфическая аномалия хромосом оказывает влияние на все клетки — предшественницы клеток крови, включая мегакариоцитные и эритропоэтические клетки. К аналогичным выводам привело исследование, в котором в качестве биохимического маркера использовали варианты О6РО. Однако клинические и гематологические последствия этой транслокации проявляются только в гранулоцитарных элементах крови; это свидетельствует о том, что данная «мутапия», несмотря на ее присутствие в клетках нескольких типов, может влиять на характер роста лишь одной дифференцированной ткани.
В некоторых, составляющих исключение семьях от хронического миелоидного лейкоза умирало по нескольку человек, а в одной семье 11488] несколько ее младших представителей имело в своих гематопоэтических клетках РЬ'-хромосому, не проявляя клинических признаков лейкоза.
В этой семье склонность к разрыву 22-й хромосомы наследуется по аутосомнорецессивному типу. Мении| номы — это опухоли одной из трех оболочек мозга. Они гистологически доброкачественны и в большинстве случаев состоят из гиподиплоидных клеточных линий, в которых отсутствует или имеет делецию одна из хромосом 22. На последующих стадиях образования субклонов возникают изменения других хромосом (1709-1711; 1545).
Разработка нового, высокоразрешающего метода дифференциального окрашивания хромосом (разд. 2.!.2.3), усовершенствование методов приготовления хромо- б. Мутации 209 Рб Иормальнан яберрантнан Хром, номер 9 Продукт транс. локации, состоиеый на«ром. номер 9 и части длинного плеча «ром, номер 22 22 сомных препаратов из отдельных клеток твердых опухолей позволили обнаруживать специфические хромосомиые аберрации во все большем и большем числе других неоплазнй г!704); в большинстве случаев были идентифицированы или делеция полосы (субполосы) или реципрокная транслокация между двумя хромосомами. В табл.
5.21 перечисляются опухоли, для которых цдентифицированы специфические транслокации и точки разрыва. Вполне возможно, что аберрации имеются и в тех случаях, когда их не нашли. Просто они могу'г быть так малы, что не будут выявляться даже с помощью дифференциального окрашивания. Почему же, од- Рис. 5.35. Филадельфийская (РЬ') хромосома у больного с хроническим мислоидным лейхозом. А. Транслокацил между 22-й и 9-й хромосомами; Лб аберрантная хромосома. Б. Схематическое изображение исходных хромосом и продухгов трансдолацин (1478). пако, к селективному преимуществу клетки приводят лишь определенные хромосомные аберрации и почему это преимущество являегся тканеснецифическим7 В последние годы молекулярным биологам удалось найт и частичный ответ на первый из вопросов (разд. 5.1.6.6).
Но, прежде чем рассказывать об этих результатах, мы рассмотрим один пример, касающийся солидной опухоли. Реигиггобаастиома (18020). Ретинобласгома представляет собой детское офтальмологическое раковое заболевание. Ретинобластома может иметь наследственную и ненаследственную природу г! 669; 1676). 2!О б. Мутации таблица 5,21. Опухоли, сопряженные с извесгиыми хромосомиыми дефектами (ло (17043) Хромасомаыа Разрывы иая дефект далацаи Заболевания Лей козы Хронический миелоидиый лейкоз Острый иелимфоцитарный лейкоз М! (острый миелоидиый лейкоз) М2 (острый миелоидиый лейкоз) МЗ (острый промиелоцитарный лейкоз) М4 (острый мисло-моиоцитариый лейкоз) М4, М5 (острый нелимфоцитариый лейкоз) М!, М2, М4, М5, Мб (острый нелимфоцитариый лейкоз) ! (9; 22) 9ц34.1 и 22ц11.2! 9ц34.1 и 22ц11.21 8ц22.! и 21922.3 !5ц22 я 17ц11.2 р13.2 и ц22 9р22 и 1!ц23 5ц22ц23 7цззцзб ! (9; 22) ! (8; 2!) ! (15; 17) шч 16 ! (9; 1 1) бе! 5ц бе) 7ц .1- 8 -1-! 2 ! (11; 14) 11ц13 и 14ц32 Хронический лимфолейкоз Острый лимфолейкоз 1.1 — 1.2 Ь2 1.3 Лимфомы Беркитга, состовцая из небольших иеразделиашихся клеток Фолликуяяриая, состоящая из неболыиих разделившихся смешанных и крупных клеток Мелкоклеточная лимфоцитарная Мелкоклеточиая лимфоцитарная, траясформироааашаяся а диффузные болыиие клез ки Карциномы Нейробдастома, рассеянная мелкоклеточиая карцииома легкого Папиллярная цистоадеиокарцииома яичника Конституциональная ретинобластома Ретииобластома Аниридия; опухоль Вилмса Опухоль Вилмса Доброкачественные солидные опухоли Смешанная опухоль околоушиой железы Мениигиома 9ц34.1 и 22ц11.2! 4ц2! и 11ц23 8ц24.! 3 и 14ц32.33 ! (9; 22) ! (4; 1 1) 1 (8; 14) 8ц24.13 и 14ц32.33 !4ц32.3 и 18ц21.3 ! (8; 14) ! (14; 18) +12 ! (11; 14) 11ц13 и 14ц32 де( ! р бе) Зр ! (6; 14) де! 1Зц бе1 13ц г(е) 11р де! 1!р !рз!рзб ЗР14р23 бц2! и !4ц24 13ц14.13 13ц14 11р13 1)р)З Зр25 и 8ц21 22 ! (3; 8) — 22 Наследственная форма является аутосомно-доминантной с приблизительно 90'/-ной пеиетрантностью; в разных семьях пенез.- рантность варьирует (15483.
Приблизительно 68'Ъ всех случаев наследственной формы заболевания носят билатеральный характер„ остальные-унилатеральный. В некоторых билатеральных случаях во втором глазу обнаружено более одной первичной опухоли [1519-15223; в унилатеральных случаях, как наследственных, так и ненаследственных, множественное возникновение опухолей обычно не наблюдалось. Многие пациенты, страдающие рети- нобластомой, являются спорадическими больными, т.е. они первые и единственные пораженные в своих семьях.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
