Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 67
Текст из файла (страница 67)
У этой категории больных билатеральное поражение встречается только в 20-25'й случаев Спорадические больные принадлежат к одной из двух групп: первая включает тех, болезнь которых обусловлена доминантными мутациями бе почо и 50;4 потомков которых страдает той же патологией, а вторая — больных ненаследственной формой заболевания. Все спорадические больные с билатеральным поражением появились в результате мутаций де почо; сегрегационное отношение для их потомков не б. Мутации 211 Участки хромосомы номер 13, утраченные у бальных ретинобластомой Нормвпьнан хромосоме номер 13 Случаи Франке, Тейлора Ор» н Юв.
Кнулсон, Озава, Спвркс Уилсон 1973 Юнис, случай 1; Уилсон 1977 Юнис случай 2; Красс Рис. 5.36. Делеции у больных с рстивобластомой [16761 намного ниже 50% !" 16283. Из спорадических случаев с унилатеральным поражением около 10-!2% возникли вследствие мутаций т!е посо, а остальные- больные ненаследственной формой. В одной из работ описан ряд следствий для генетического консультирования, вьпекак>щих из этой ситуации 116763 (см., например, приложение 8). Две мутационные стадии при наследственной йтврмв заболевания.
Нредполагается, что становление наследственной формы болезни происходит в два этапа. На первом этапе мутирует половая клетка. Эта мутация приводит к таким изменениям хромосомной структуры, которые увеличивают риск возникновения соматической мутации. Мутация в соматической клетке трансформирует одну или несколько измененных клеток в клетки ретинобластомы. Для возникновения ненаследственной ретинобластомы необходимы, как принято считать, две соматические мутации: на первой стадии клетка может превратиться в потенциальную клетку ретинобластомы; в результате ее состояние может теперь стать идентичным состоянию любой клетки наследственной ретинобластомы.
Это означает, что опухоль развивается только в том случае, если за первой стадией следует вторая, возможно эквивалентная одному из этапов, необходимых для становления наследственной формы заболевания. Еще в 1963 г была описана делеция 13с!. Ее обнаружили во всех клетках пациента с билатеральной ретинобластомой и не очень значительными конституциональными аномалнямн [153 !!. В последние годы, особенно после введения дифференциального окрашивания высокого разрешения, выявлено большое число таких пациентов; у многих из них делетирован или вовлечен в реципрокную транслокацию лишь очень небольшой учасгок длинного плеча 13-й хромосомы (рис.
5.36). Сравнивая множество подобных фактов, можно установить, что делегированный сегмент приурочен к ! Зц!4 (или даже к 13с)14.13; рис. 5,36). «Ген» ретинобластомы !если мы назовем данный участок хромосомы геном) тесно сцеплен с геном зстеразы Р (ЕВР). В ходе исследований возник другой вопрос: может ли вторая стадия, обусловливающая развитие злокачественного клеточного клона, заключаться в делеции хромосомного се1ьтента в районе 13с)14.
В этом случае такая делеция должна выявляться во всех опухолевых клетках. По методическим причинам, изучение хромосом опухолевых клеток долгое время представляло определенные трудности; кроме того, клетки сблидных опухолей основательно перемешаны с клетками соединительной ткани. Именно этим можно объяснить тот факт, что данные одной старой работы, в которой сообщалось об изменениях сегмента 13ц в опухолевых клетках, вскоре после ее появления были опровергнуты. Впоследствии однако вывод о важной роли участка 212 б.
Мутации случая, при изучении которого он был получен. Такие события, как нерасхождение нли рекомбинации, возможно, происходят в соматической ткани гораздо чаще, чем до сих пор предполагалось. С их помощью можно объяснить различные особенности фенотипов и даже механизм возникновения болезней. В частности, его можно использовать для обьяснения других аутосомнодоминантных опухолевых заболеваний. „9, ~ф гЬ гЬ гь гЬ ~гь гЬ 9гЬ гЬ з. гЬ , гь '*.37.
Хромосомпый механизм. который мог бы привести к гомозигогпостп по алпелю рстппоблвсгомы (Яй) в соматической ткани гетерозиготы по этому вллепю (!4!4). ! 3914 подтвердился в ходе изучения многих клеток пациентов с наследственной и не- наследственной формами заболевания г!3803. Даже если бы этот вывод оказался справедливым для большинства случаев, это не решило бы проблему проявления мутации лишь в немногих клетках из тех, что ее содержат. Какую-то ясность в этот вопрос могут внести молекулярно-биологические исследования (разд.
2.3) (1389; 1414; 14763 с использованием полиморфизма рестрикционных фрагментов ДИК, тесно сцепленных с геном ретинобластомы. Согласно полученным данным, решающая стадия протекаег в гомологичной хромосоме, несущей нормальный аллель. Иногда рестрикционные маркеры, унаследованные от одного из родителей, в раковых клетках полностью отсутствовали, что свидетельствует об исчезновении хромосомы, полученной оз этого родителя, и ее замещении второй копией хромосомы, несущей мутантный ген ретинобластомы; в других случаях к тому же следствию — переводу мутации в гомозиготное состояние — приводят рекомбинационные события, в которых принимает участие только часть нормальной хромосомы (рис.
5.37, 5.38). Значение этого результата, по-видимому, выходит за рамки частного Генетические синдромы, сопряженные с опухолями. У пациентов с ретпнобластомой часто возникает остеосаркома. У таких больных, как и у всех пациентов с ретинобластомой, обнаружена гомозиготность по тому же локусу !3-й хромосомы (15253. Таким образом, гомозиг отность по одному и тому же сайту может быть причиной как ретинобластомы, так и остеосаркомы.
В опухоли Вилмса, как и предсказывал Кнудсон„сходные механизмы привели к гомозиготизации одного сайта на 11-й хромосоме, а именно 11р13. У этих болъных обнаружен редкий аутосомно-доминантный синдром, характеризующийся аниридией, мочеполовыми аномалиями (гонадобластомой, недифференцированными геннталиями) и умственной отсталостью. Тот же локус, по-виднмому, участвует в форми- б Мутации 21 3 РТР12 НЬ.1 еато ра 011 ТОТИ ЧЕСКИЕ ДЕЛЕН И 1 2 1 2 1! !1 ,у О, гЬ ! гь 1 ! 2 2 ! 1 2 ! 1 Ь гЬ 'г 21 1 1 ! 2 1 11 11 2 2 опухоль Рис. 5З8. Гомозиготность по аллелю ДЬ, возникшая в гжзультате митотической рекомбинации (кроссинговера в фазе С, между двумя из четырех хроматид).
ЕВТЕУ- локус зстеразы Ек рур12, р91711, р!Е8 полиморфные по длине ровании синдрома Беквита — Видемана, ко~орый сопряжен с различными эмбриональными опухолями (табл. 5.22). Общий механизм возникновения этих разных опухолей также включает соматическую гомозиготизацию в сайте 11-й хромосомы [1525). Предполагается, что этот аллельный сайт наследуется от одного из родителей. Опухолевые заболевания бывают как не- наследственными с возникновением единичных опухолей, так и наследуемыми по доминантному типу с образованием множественных опухолей.
Хорошо известно, что такая ситуация имеет место в случае опухолей кожи [15313: одиночные опухоли обычно ненаследственны, тогда как множественные опухоли того же гистологического типа — доминантно наследуемый признак. В качестве примеров такого рода можно привести нейрофиброматоз и одиночные нейрофибромы, множественные и одиночные липомы, множественные и спорадические кожные лейомиомы, множест- СОМАТИЧЕСКИЙ КРОССИНГОВЕР ,е,, 1+ ! !2 ! 11 Р1ЕВ ,'1 фрагмсн!ы ДНК.
Крышечка на хромосоме, несущей в покусе ЯЬ аллель дикого типа, изображает гетерохроматиновый маркер, вы- являемый при О-окрашивании [1414). венные и спорадические клубочковые опухоли, а также синдром базальноклеточного невуса и одиночные базальноклеточные невусы [13911. Кнудсон представил аналогичные эпидемиолозичсские и статистические данные, свидегельствуюшне о том, что сходные механизмы могут действовать при образовании многих других опухолей у детей, например нейробластомы и феохромоцитомы. Постулируется существование как спорадических, зак и наследственных случаев этих заболеваний. Наследственные случаи чаще носят семейный характер, часто бывают билатеральными, приурочены к более раннему возрасту и характеризуются тем, что опухоль возникает более чем в одном месте (так,например, при нейробластоме— в обоих надпочечниках) [1519; 1522; 1549з. В будушем можно будет локализовать гены, ответственные за возникновение различных сопряженных с опухолями генетических синдромов, путем идентификации хромосомных сайтов, в которых в процессе онкогенеза происходит специфическая по- 2!4 б.
Мутации Таблица 5.22. Некоторые наследственные синд- ромы, сопряженные с опухолями Нвглвдогвеааыа синдром Опухоль Хромо- сома Синдром Беквнта —. Видемана Гепатобластома Рабдомносаркома Опухоль Вилмса Алренальная карцинома Опухоль Вилмса 11р 1)рП Аниридня, моченоловые аномалии, умственная отсталость Нейрофнброматоз Астроцнтома Саркомная трансформация Медуллярный тиреоидный рак Множественная зндокринная неонлазия (тиц !1) Синдром базальноклеточного не- вуса Мелуллоблас- тома Астроцнтома Рак личинка Гамартама теря конституциональной гетерозиготности. Несколько примеров таких генетических синдромов с указанием сопряженных с ними опухолей дается в табл.
5 22. «Раковые семьи» известны и в случае других злокачественных опухолей. Данные о карциноме пищевода в семьях, характеризующихся специфическим типом кератодермии ладоней и подошв, обсуждаются в равд, 3,6 (рис, 3.68). Этот пример, как и другие случаи доминантного наследования предрасположенности к возникновению неоплазий, показывает, что в раковых семьях проявляется тенденция к более раннему формированию опухолей в жизни больных, чем при более распространенной спорадически возникающей разновидности того же ракового заболевания, Часто обнаруживается выраженная тенденция к множественному образованию опухолей у одного индивида.
Кроме того, эти факты свидетельствуют о генетически детерминированной и доминантно наследуемой повышенной вероятности злокачественной трансформации. 5.1.6.5. Онкоееньг [16661 1690, 1691, 16963 Основные лринг)ипвь Выполненные в последние годы молекулярно-биологические исследования и особенно открытие так называемых онкогенов способствовали пониманию молекулярных механизмов канцерогенеза. В ранних работах по слиянию клеток (равд.
3.4,3) было показано, что важную роль в злокачественной трансформации могут играть мутации в определенных локусах и обработка клеток хомячка ДНК вируса полиомы С другой стороны, со времени появления работ Эллермапа и Бэнга (!908) и Рауса (191!) стало известно о способности некоторых РНК-вирусов -ретровирусов-индуцировать опухоли у животных. Эти и полученные позднее результаты побудили многих исследователей заняться поиском ретровирусов, которые могли бы вызывать опухоли у человека. До конца 1970-х г. эти поиски были безуспешными. Однако внедрение в практику исследований молекулярно-биологических методов позволило получить в последние годы очень важные результаты.
Показано, что геном ретровируса состоит из одноцепочечной РНК. Он включает следующие информационные последовательности (от 5'- к 3' концу): 5'-регуляторную последовательность; гены, кодирующие белки, необходимые для формирования внутренней структуры; ген обратной транскриптазы; гены поверхностных гликопротеинов; Зцрегуляторную последовательность.
Как только вирусная частица проникает в клетку, обратная транскриптаза осуществляет синтез двухцепочечной ДНК-копии одноцепочечной РНК. Затем ДНК-копия встраивается в хромосомную ДНК клетки; интеграция может происходить во многих сайз ах генома хозяина. Эта ДНК вызывает в клетке синтез новой вирусной РНК и белков, необходимых для синтеза новых вирусных частиц. Помимо этой минимальной информации геномы онкогенных ретровирусов несут дополнительный ген, являющийся специфическим фактором, вызывающим злокачественную трансформацию хозяйских клеток.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
