Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 68
Текст из файла (страница 68)
Этот ген называется ретровирусным оикогеном (о-олс). В исследованиях по б. Мутации 216 Таблица 5.23. Локализация протооняогеиов на хромосомах человека (1694] Прото- Лояатяаапяя овяотея Прото- Лояаляаапяя ояяотаа 8922 Хч24 9934 1!р15 1!923-924 12р12-р!ет 12914 ирег 14921-931 15925-926 17 20 22с!! 2-913 Х Ы-таа В-1 у го аь! !Ч-птус га(-1 та?"-2 ]та К-таа-1 тоуЬ егЬ-Ь лис 1сеп-р21 1Р32 1Ч12-Ч!ет 2р23-р!ет Зр25 4 5934 бр23-ч!2 6922-924 7 7р11,4-79]ст тоа тус аЫ Н еоа-1 ем К-гаа-2 ои-1 ]йа (е.т егЬ-А ате яя Н-таа-2 гибридизации (равд. 2.3) с использованием ДНК-зондов на основе генов о-оис было показано, что такие гены гомологичны генам, находящимся в различных сайтах хозяйского генома.
Однако при нормальных условиях они не приводят к злокачественной трансформации. Эти гены называются протоонкогенами или клеточными онкогенами (с-оис). В недавно опубликованном обзоре г!696] упомянуто несколько генов с-оие, которые расположены в различных аутосомах человека (табл. 5.23; см. также табл. П9.5). В настоящее время полагают, что эти гены были интегрированы вирусным геномом на каком-то этапе эволюционного процесса. Однако совершенно неизвестно, почему они вызывают злокачественную трансформацию при переносе в клетку в результате вирусной инфекции и не вызывают таковой, когда передаются как нормальные клеточные компоненты. Три разных гена с-оис расположены в 3, 15 и 20-й хромосомах человека и кодируют три тирозинспецифические протеинкиназы, давая гомологичные по аминокислотным последовательностям генные продукты.
Эти протеинкиназы фосфорилируют белки и таким образом влияю~ на их биологическую активность, что в конечном итоге приводит к трансформации в результате, например, изменения свойств клеточной поверхности (контактного торможения?). Протооикогены могут кодировать нормальные факторы роста или нх рецепторы. Так, ген е!я кодирует одну цепь матрицы, на которой синтезируется фактор роста, а егЬ-Ь вЂ матри для синтеза рецептора эпидермального фактора роста !1437].
Таким образом, протоонкогены способны через различные факторы роста н их рецепторы котпролировать нормальный рост клеток. Можно легко выяснить, как именно мутантные протоонкогены (см. ниже) стимулируют митоз и вызывают рост раковых опухолей. Особый интерес представляет фактор роста, синтезируемый' на матрице г!437]. По-видимому, он участвует в образовании атероматозных очагов: предполагается, что они формируются в результате повышенного синтеза нормального фактора роста. Его мутантный аллель яй участвует в образовании неопластической саркомы, Обнаружение связи между генами, кодирующими нормальные факторы роста, и их мутантными аллелями, т. е. онкогенами, индуцирующими опухоли, имеет большое значение для биологии развития и биологии рака Ь1694]. Существуют структурные различия между о-оис и гомологичными нм генами с-аис; так, например, гены е-оис состоят, подобно другим эукариотическим генам, из экзонов и интронов (разд.
2З), тогда как соответствующие гены о-оие сохранили только экзоны. Клеточная транс!рормачил. Во многих случаях клеточные онкогены были выявлены путем прямого переноса от трансформированных клеток к нормальным. Обработка пренеопластических фибробластов мышей 1Ч1Н/ЗТЗ ДНК из опухолегенных клеточных линий в определенной части случаев приводит к появлению трансформированных опухолевых фенотипов в реципиентных клетках. Первый трансформирующий ген, охарактеризованный в трансформантах ь!!Н!ЗТЗ (с-Оа-гат!), был найден в клеточной линии ЕЗ карциномы мочевого пузыря человека. Генетическое повреждение, приводяп!ее к активации, т. е.
к появлению трансформирующей способности 216 6 Мутации онкогена, представляет собой, как было установлено с помощью клонирования, единичную точковую мутацию, обусловливающую замещение одной аминокислоты. Кодон ООС замещается кодоном ОТС; трансверсия О -~ Т приводит при возникновении мутантного белка к замене глицина валином. Однако поиск этого протоонкогена у больных 29 формами рака в ходе анализа с применением ферментов рестрикции не привел к обнаружению случаев носительства; вероятно, данный протоонкоген редок и сопряжен лишь с немногими раковыми болезнями.
Интересно, что у вирусной копии этого онкогена из вируса мышиной саркомы выявляется точковая мутация, возникшая в той же самой позиции. Были обнаружены другие случаи активации таких генов в результате единичной точковой мутации. Кроме того, некоторые онкогены, найденные в других опухолях, проявляли структурное сходство с геном с-На-гав1. Возможно, что мутантные вплели генов гав причастны к возникновению - 15 "/ч опухолей человека. Из клеточных линий лимфомы Беркитта был выделен трансформирующий 1ен, имеющий иную структуру (В-(ут); продукт это1 о гена частично гомологичен трансфер- рину — белку, переносящему железо (см.
разд. 6.1.2). В клеточных линиях лимфомы Беркитта обнаружена также перестройка другого гена — е-тус. Тот факт, что в опухоли одного типа найдено два различных онкогена, свидетельствует о том, что иногда для злокачественной трансформации, может быть необходимо возникновение мутаций более чем в одном покусе. Разные стадии канцерогенеза, вероятно, отражают последовательную активацию различных протоонкогенов, приводящую к качественным в количественным изменениям экспрессии генов.
В настоящее время идет очень интенсивное изучение механизмов такой активации, поскольку их выяснение обещает прогресс в понимании молекулярных процессов, приводящих к злокачественной трансформации. Согласно исследованиям ш чйго, кроме вышеупомянутых точковых мутаций, трансформирующий эффект оказывает присоединение генов с-опс к участкам ДИК, являющимся силь- ными промоторами или знхансерами, например в результате инсерции таких участков по соседству с генами с-опс. Однако вставка промотора (или энхансера) рядом с онкогеном, возможно, является только одним из необходимых условий трансформации, которая завершается в результате изменений в других протоонкогенах.
Участвуют ли онкогены в канцерогенезе, обусловленном хролюеомными перестройкамив При рассмотрении результатов изучения онкогенов (особенно данных о том, что инсерция онкогенов рядом с сильными промоторами приводит к их активации) возникает вопрос: может быть при хромосомных перестройках, специфичных для определенных неоплазнй (раздел 5.1.6.4), решающую роль играют перемещения онкогенов в области, соседние с промоторно,'энхансерными участками (и, возможно, в области, примыкающие к другим регуляторным генам)? Поэтому в настоящее время многие группы исследователей занимаются изучением оикогенов и их активности в опухолях при локализации в нормальных и перестроенных хромосомах (рис. 5.39). При лимфоме Беркитта, например, может происходить 20-кратное увеличение транскрипции гена е-туг 1" 17041.
В плазмацитомах мышей обнаружена транслокация, сходная с той, которая у людей приводит к лимфоме Беркнтта, между терминальным участком хромосомы 15, несущим е-тус, и хромосомой 12. Точка разрыва совпадает с константным участком гена тяжелой цепи иммуноглобулина. Сходная ситуация, по-видимому, имеет место в случае лимфомы Беркитта у человека.
Онкоген е-аЫ человека локализуется в терминальном диске длинного плеча хромосомы 9-в том самом диске, который расположен в точке разрыва, происходящего при транслокацни 9:22 (она сопряжена с хроническим миелоидным лейкозом). Пока слишком рано делать окончательные выводы; однако предварительные данные свидетельствуют в пользу гипотезы о том, что активация онкогенов действительно может играть определенную роль в канцерогенезе, обусловленном хромосомными перестройками Протоонкогеиы обнаружены также в виде Б.
Мутации 217 » )., р 9 га р21 а23 932 р 26 аь 11 12 16 а)ЗР 912 рм 922 ч 22 йое ' Яф 17 20 рг) р)1 ЕгЬ а бгс йеГ йоа ЬЬЬ ЕгЬВ йаах Мог Нус' гв 21)' Цбгн' , бо ОНКОГЕН Рое Нусй ХРОМОСОМНАЯ, АБЕРРАЦИЯ Ц922) Цб 9) Ц9 11) бвнзр) 1)69) бех79) бе лбы ° 6 кб с)' ЗАБОЛЕВАНИЕ ПБ КАпвгяога ОНЛЛ' ОНЛЛ ОМЛ ХМПР ОЛЛ лБ. онплЛямфома ОНПЛЯ КА пивника пнями. Дополнительные обозначения (*, й, ф ) указывают на связь той изи иной аберрации с определенной болезнью. ЛБ- лимфома Беркигта; КА — карцинома; ОЛЛ вЂ” острая лимфобластическая лейкемия; ОЫЛЛ вЂ” острый нелнмфоцигариый лейкоз; ОМЛ -острый мнелоилный лейкоз; ХМЛ - хронический миелоилный лейкоз; ОММЛ вЂ” острый миеломоноцитарный лейкоз; ОМОЛ острый монобластический лейкоз; БК— бластический криз; НХЛ неходжкинская лимфома; ХЛЛ . хронический лимфолейкоз; ОПЛ" острая промиелоцитарная лейкемия; МПР .
миелопролифератианое расстройство. Буквой Р обозначено короткое плечо, а 9 в длинное плечо хромосомы;1,с)е! и гав- соответственно транслокация, делеция и инверсия [)705]. точных карциномах, по-видимому, объясняются амплнфнкацией гена вгЬ-(г. Опухолевый рост может быть связан с активностью специфических онкогенов, поскольку в интенсивно растущих формах опухолей обнаруживаются определенные анко)ены. Аналоги онкогенов нли антнонкогенные антитела в противоположность современной химиотерапии рака могут приостановить опухолевый рост без нарушения функционирования нормальных клеток. Изучение онкогенов-.по крайней мере тех, которые известны в настоящее вре- НОМЕР ХРОМОСОМЫ 2 з х 6 7 ЛОМКИЙ УЧАСТОК а13 р11 а27 р23 р11 Рие. 5.39.
Ломкие участки хромосом, места локализации онкогенов и локализация хромосомных разрывай при хромосомных аберрациях, приводящих к раку. Схематическое изображение хромосом, содержащих известные ломкие участки; под каждой из хромосом указаны ее номер, локализация ломких мест и онкогеиов, типы хромосоыных аберраций и сопряженные с ними раковые заболевания. Треугольники слева от хромосом указывают на диски, несущие ломкие участки ( ) или клеточные онкогены (Г ); сгнрв.гками справа от хромосом отмечены специфические диски, подвергающиеся транслокациям ( ) или делениям ( -- -), обиаруживаемым у пациентов, страдающих перечисленными заболева- амнлифиг(ираванных копий в опухолевых клетках !!694].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
