Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 63
Текст из файла (страница 63)
Фенотипическн они часто бывают нормальными илв проявляют. лишь слабо выраженные признаки синдрома Дауна, например они могут иметь аномальную дерматоглифику, Они могут быть родителями детей с синдромом Дауна, если участок их яичника или семенника состоит из кдеток, имеющих аномальный кариотип. Такие слабовыраженные мозаики, по-виднмому, составляют значительную часть родителей детей с синдромом Дауна.
1'4-й риск воспроизведения трисомного синдрома Дауна может б. Мутации 197 ПОСЛЕДСТВИЯ НЕРАСХОЖДЕНИЯ В МИТОЗЕ ! еде дро6 Триозмиаи зигот аньиан зигота щлеиие зфазы Потайи однои хромосомы 46 46 46 Нересхаидеиие 47 46 параска деиие миан зи зигот 2.а ден а!гобла диеиие аймзы Потери одной хромосомы 46 46 47 НеРва сидение 47 4В 4В Нересхах денис 47 47 Рис. 5.28. Вторичное нерасхождсние и анафазное отставание как механизмы возникновения мозаиков. А. Нормальная зигота, вторичное нсрасхождение.
Б. Трисомная зигота, вторичное нерасхождение, анафазное отставание.(На рис. вместо слов «замедление анафазы» следует читать «анафазное отставание».) '1 аблица 5.18. Частота клинически диагностируемых мозаиков по монголизму, развившихся из зигот разного типа в результате различных нарушеаий митоза е483'1 Нсрасхоидение лри нито- Нерасхонденне лри митозс а грисамнай знготс зс е вормальной зиготс Нарушение митоза зиготы, имсгащсй структурную аномалию 21-й хромосомы (несбалансированные зиготы) г Оценка ссноаава на. Частогы Опенка основана на: Нсрасхон- лснис Замедле- ние ана- фазы 1/250 П 1/2349 37/2349 3/55 ! /650 вычисленной частоте 1/2300 нарушений митоза в зиготс с трисомией по 21-й хро- мосоме 1/60 1/18 1/250 х х 1/650 -.- = 1/160000 " По данным о 2466 больных с синдромом Дауна и По данным о 250 мозаиках.
Транслокания О/О, на-видимому, увеличивает риск нарушений митоза. о~носительной частоте мозаиков, возникших в рсзулыате нерасхождсния при митозе в нормальной зиготе среди всех больных с синдромом Дауна; частоте больных с синдромом Дауна в популяции; вычисленной частоте нарушений митоза в нормальных зиготах относительной частоте мозаиков, нозникших в результате нерасхождсния или замелления анафазы в зиготе с трисомней по 21-й хромосоме 198 б Мутации быть связан с гонадной трисомией по 21 хромосоме того же типа, 5.!.6.2.
Наследственные синдромы с повышенной нестабильностью хромосом [1465; 14б4; 16343 Анемия Фанкони [22765). Анемия Фанкони — это детская панмиелопатия, сопряженная с дефицитом костного мозга, приводящим к панцитопении. Больные, как правило, имеют скелетные аномалии, главным образом большого пальца и лучевой кости, и характеризуются гиперпиэментацией; часто у них обнаруживают другие пороки развития. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Анализ возрастов начала болезни привел к предположению о ее генетической гетерогенности [16383. Это предположение впоследствии подтвердилось.
Было показано, что при слиянии клеток больных с различными клиническими формами патологии происходит взаимная коррекция хромосомной нестабильности [17073. Существует более распространенная форма, при которой начало болезни приходится на первые годы жизни, и более редкая, когда заболевание возникает в подростковом возрасте. Изучение комплементации между больными, имеющими различные особенности системы репарации [17063 или различное этническое происхождение [17083, не выявило дополнительной генетической гетерогенности. Недавно в ходе исследований клеточной гибридизации были идентифицированы по крайней мере две различные формы этого заболевания.
Шредер н лр., !964 [!6353 описали двух братьев с этой болезнью †! года н 18 лет. Их родители н младший брат 17 лет) были здоровы. У старшего брата обнаружены огклоненвя от нормального карнотица: метафазы с множественными хромосомнымн аберрапиямн, например с ахроматическими повреждениями !пробелами), хроматнлными разрывами; нзохроматилными разрывами, ацентрнческнмн фрагментами, лнцентрическнма хромосомами н хромагнднымн обменами; в !9 нэ 39 метафаэ выявлено цо крайней мере по олной, а в нескольких случаях многочисленные аномалии Эндорепликация отмечена приблизительно в !00А всех метафаз. У срелнего брата, не проявляющего клинических симптомов, обнаружено несколько меньшее число мнтоэов с хромосомными аберрациями, однако спектр аномалий такой же, как и у старшего брата Шесть лет спустя н у него развились клинические симптомы заболевания В 32 года больной скончался от множественной геморрагин.
При аутопсни у него был обнаружен клиннчески нелнагнсстнруемый рак легких [!634!. Это были первые опубликованные сведения о случаях хромосомной нестабильности при наследственном заболевании. Вскоре данный результат подтвердился при обследовании других больных [рис. 5.29), Синдром Блума [21090). Синдром Блума характеризуется низким весом при рождении, задержкой роста, чувствительностью кожи к солнечному свету н поражением лица телеангиэктазией, Наследуется он по аутосомно-рецессивному типу.
Большинство больных родилось в семьях евреев- ашкенази. Герман и др. [14663, просматривая метафазы в культурах крови семи пациентов, обнаружили у шести из них высокую частоту [4-27;гь) клеток с разорванными, а иногда и перестроенными хромосомами. При синдроме Блума выявляются и другие цитогенетические аномалии, описанные в случае анемии Фанкони. Отличительный признак синдрома Блумасимметричные четырехлучевые хроматндные обмены, нико~да не всзрсчающиеся при анемии Фанкони.
По-видимому, они возникли вследствие хроматидных обменов между г омологнчными хромосомами. В противоположность этому при анемии Фанкони обычны асимметричные чезырехлучевые фигуры, возникшие в результате случайных разрывов негомологичных хромосом. При синдроме Блума частота обменов сестринских хроматид [разд. 2.1.2) была в десять раз выше, чем у здоровых людей или больных с анемией Фанкони. Хотя на первый взгляд эти болезни имеют что-то общее, основные механизмы, приводящие к возникновению синдрома Блума и анемии Фанкони, совершенно различны. Атаксия-нэелеангиэкн!азия [20890) [1477).
Двумя постоянными клиническими признаками синдрома атаксии-телеангиэктазин [Луи-Бар) являются прогрессирующая мозжечковая атаксия и глазокожная телеангиэктазия. Атаксия обычно днагнос- б. Мутации 199 рис. 9,29, Хромосомы больного с анемией Фанкони. А Хроматнновый разрыв. Б. Две фигуры хроматиновых обменов с участием негомологичных хромосом. В. Гсксагональная фи- тируется в возрасте 12-14 месяцев; больной оказывается прикованным к инвалидной коляске еще до наступления юношеского возраста. Имеются сообщения о наличии у таких пациентов различных форм иммунодефицита.
Самый распространенный дефект иммунной системы -низкий уровень или полное отсутствие 18А. Синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Не- гура обменов, в которых участвуют три хромо- сомы. Г. Трицентрические хромосомы. (Сонг!еяу о1 Ог.Т. М. Ясззгоебег,) однократно публиковались сообщения о хромосомной нестабильности; число разрывов, по-видимому, меньше, чем при анемии Фанкони н при синдроме Блума (1396; 1469; 14851. Разрывы, вероятно, случайны. Их частота нередко флуктуирует.
Анализ хромосом усложняется тем обстоятельством, что фитогемаг.лютининовая стимуляция лимфоцитов как пра- 200 б. Мутации вило, ослаблена. Часто встречаются псевдодиплоидные клоны; характерной особенностью синдрома является транслокация длинного плеча 14 хромосомы. При всех трех заболеваниях — анемии Фанкони, синдроме Блума и атаксии-телеангиэктазии — увеличение хромосомной нестабильности не артефакт, наблюдаемый 1п И!го, а феномен, имеющий место !и Иуо. Резонно предполагать, что клиническая симптоматологня этих болезней непосредственно связана с хромосомной нестабильностью. Кроме того, хромосомы больных, страдающих любой из этих трех патологий, проявляют повышенную чувствительность к а1 ентам, разрывающим хромосомы (кластогенным агентам). Хромосомная нестабильность и рак. Пораженные любой из тгих трех болезней подвержены сильному риску развития у них злокачественных новообразований. Многие больные с анемией Фанкони в детстве и юности склонны к кровотечениям и инфекциям, имеются сведения и о повышении у них числа неоплазнй (14653.
До 1981 г, сообщалось о 45 таких случаях; 22 из них в острая лейкемия (не отмечено ни одной лимфатической формы этого заболевания); 16 — первичные опухоли печени, остальные — карциномы других органов. Все случаи зафиксированы в середине 1960-х гт. после введения стероидной терапии. Не вполне ясно.
чем это обусловлено: продлевающим жизнь эффектом такой терапии или тем, что сама стероидная терапия «зазывает рак у этих пациентов, Разнообразные злокачественные опухоли были найдены у больных атаксией-телеангиэктазией (14653. Из 108 пациентов 48 страдали различными инеходжкинскими» лимфомами; 12 — болезнью Ходжкина; 26 лейкемиями, главным образом лимфатическими, и 22 — другими формами рака (желудка, мозга, яичника, кожи и т.д). Таким образом, преобладают лимфатические неоплазии. У 23 из 99 индивидов с синдромом Блума, о которых было известно до !98! г., выявлено по крайней мере одно злокачественное новообразование.
На основе данных об этих пациентах в молодости было вычислено, что они испыты- вают в 100 раз больший риск возникновения неоплазий, чем здоровые люди. В отличие от атаксии-телеангиэктазии при этом синдроме наблюдалось громадное разнообразие в распределении опухолей по типам и тканевой локализации. Резонно предположить, что повышенный риск развития неоплазий при этих синдромах может быль прямо связан с повьгшенной частотой спонтанных хромосомных разрывов. Такая хромосомная нестабильность приводит к появлению большого числа клеток с различными анеуплоидиями, возникшими вследствие разрывов хромосом. Большинство этих клеток гибнет сразу, некоторые претерпевают несколько делений. Однако иногда появляется клетка со структурным дефектом, дающим ей селективное преимушество, частота ее делений более не сдерживается. Такая клетка быстро образует клон генетически одинаковых клеток-первичные раковые клетки. Благодаря своему безудержному росту аномальный клеточный клон будет постепенно замеШать нормальные клетки.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
