Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 58
Текст из файла (страница 58)
Кроме того, ~ельзя исключить возможность «и~фляции» оценки частоты мутаций, обусловленной частяч- ной компенсацией потери генов вследствие происходившего в прошлом увеличения плодовитости носителей с легкой формой заболев«вил [!678). Правильный вывод, по нашему мнению, можно сформулировать твк. частота мутаций, как л в случае гемофилии А, в женских половых клочках ниже, чем» мужских (ч ж !ОИ) [!682, 2230). Отсутствие различий между частотами мутаиий у индивидов разного пола в случае мышечной дистрофии Дюшенна.
Четвертая болезнь, для которой имеются достаточно большие, хорошо изученные популяционные выборки,— это мышечная дистрофия Дюшенна (31020). При этом заболевании относительная плодовитость (7) пораженных также равна О. Они никогда не имеют детей, и, если частоты мутаций одинаковы у индивидов разного пола, одна треть всех пораженных, вероятно, будут сыновьями матерей, гомозиготных по нормальному аллелю. Эту проблему анализировали на основе данных о трех обширнейших попудяционных выборках. После коррекции на очевидное смешение выяснилось, что эти данные удивительно хорошо согласуются с ожидаемой зависимостью т = /з.
Тогда ! казалось, что частбты соответствующих мутаций в мужских и женских половых клетках одинаковы. С тех пор опубликовано много новых данных и появились методы тестирования на гетерозиготность (приложение 8). Некоторые авторы считают, что в случае дистрофии Дюшенна частота мутаций в женских половых клетках ниже, чем в мужских [1404; 1430), высказывается и противоположная точка зрения [1405). Однако основная часть имеющихся на сегодня данных свидетельствует о приблизительном равенстве мутационных частот у индивидов разного пола [!413; 1432). Мышечная дистрофия Дюшенна характеризуется необычайно высокой частотой соответствующих мутаций и необычным распределением мутационных частот по полу. Вероятно, соответствующий ген очень велик по размеру и имеет несколько более или менее гомологичных по структуре псевдогенов.
Это может послужить причиной частого неравного кроссинговера (см. разд. 3.5.8), приводящего к возникновению мутантных фенотипов [!700). Поскольку ген, 182 б. Мутации детерминирующий дистрофию Дюшенна, находится в Х-хромосоме, кроссннговер (в том числе неравный кроссинговер) может происходить только в женском зародышевом пути. Косвенное доказательство более высокой частоты возникновения мутаций в мужски.к половых клетках. Как отмечалось выше, в случае аутосомно-доминантных аномалий прямое изучение проблемы различий между частотами мутаций в мужских и женских половых клетках невозможно.
Однако мы можем построить чисто умозрительное доказательство, основываясь на том, что частота мутаций (например, в случае ахондроплазии) повышается с увеличением отцовского возраста. Если отцовский эффект обусловлен исключительно возрастом отца, что весьма вероятно 11591; 1596), представление о равенстве мутационных частот у индивидов разного пола неприемлемо, даже если все мутации, имеющиеся у детей молодых отцов, возникли в женских половых клетках. Если бы частоты мутаций у молодых родителей разного пола были равны, излишек мутаций де поко, обусловленный эффектом отцовского возраста, привел бы к тому, что частота мутаций в мужских половых клетках оказалась бы гораздо выше, чем в женских.
Подробное изложение этого вопроса см. в работе (1677). Различие между частотами мутаций у мышей разного иола. В исследованиях на людях можно использовать только косвенные методы. При изучении лабораторных животных указанные трудности отсутствуют. Поэтому логично предположить, что рассматриваемая проблема для животных уже решена. Однако соответствующие данные, хотя и важны для развития теории, выглядят не вполне убедительно. Они получены при изучении индуцированного мутагенеза у мышей с помощью многолокусного теста. Этот метод выявляет мутации де поко в Рз с помощью обратно~о скрещивания с использованием тестерной линии, гомозиготной по семи рецессивным мутациям (разд.
5.2.1). Результаты экспериментов суммированы в табл. 5.15. Различия по Тябливя 5.15. Спонтанные одиолокусные мутации генов дикого типа (иормальных) у мышей (!б!б; 1609) Пол Число провнвлизи- Число му- Чястотя7ло- роввнных гвмет тяпий кус 3 649 227 Зб 79 к!О е 9 2028!2 7о 61к10 е " Включая группу из шести особей Альтернятнвняя опенке, основяннвя нв преяположенни, что все эти мутанты воэниклн в резулътвте одной мутвцнн, равна 1,лх !О" полу не очень значительны. Семь мутантов, обнаруженные среди самок, включают группу из шести мутантов, по-видимому, возникшую в результате одной-единственной мутации, произошедшей на очень ранней стадии развития яичника. Если эта группа засчитывается только один раз, частота мутаций у самок будет равна 1,4 х х !О ', что действительно намного ниже частоты мутаций у самцов.
Гипотеза о том, что частота мутаций у самок ниже, чем у самцов, подтверждается данными, свидетельствующими о низком выходе мугапий при облучении самок низкими дозами радиации [1616). Статистические результаты и механизм мутирования. Различные результаты, о которых говорилось выше, можно сравнить с ожидаемыми в случае каждого из пяти механизмов, перечисленных в табл. 5.9. Для группы мутаций с сильным эффектом отцовского возраста мы можем исключить механизмы, при которых возникновение мутаций предшествует периоду половой зрелости (модель 3) или происходит после завершения клеточных делений (модель 4).
Для этой категории весьма маловероятна н зависимость числа мутаций от времени (модель 1). Для грушгы мутаций с менее выраженным эффектом отцовского возраста остается возможность линейного увеличения их числа с течением времени, вероятно, сочетающегося с мутациями в зрелых половых клетках (модель 5). Большая часть данных свидетельствует в пользу модели (2), предполагающей зависимость от клеточных делений, Эта модель предсказывает существование различий по полу н увели- 6. Мутации 183 чение числа мутаций с возрастом отцов. Однако имеются два момента, заставляюшие относиться с осторожностью к возможности полного принятия этой модели; 1) в некоторых случаях не удалось получить доказательств существования сильного эффекта отцовского возраста; 2) крутизна наклона кривой зависимости увеличения числа мутаций от возраста (для болезней, проявляющих сильный эффект отцовского возраста) растет с увеличением возраста.
Как показано выше, можно было бы ожидать выравнивания кривой роста числа мутаций в старших возрастных группах. Однако имеющиеся материалы не позволяют решить интересующую нас проблему, так как о природе изменений в ходе сперматогенеза, происходящих с увеличением возраста, мы знаем слишком мало. И все же эти данные свидетельствуют о том, что мутационный процесс как-то связан с репликацией ДНК и делением клеток. Видимо, не стоит чересчур увлекаться анализом статистических данных; исследования на молекулярном уровне обещают дать более обстоятельные и доказательные материалы.
Некоторые авторы считают, что доводы, приведенные в этом разделе, неубедительны и что частоты мутаций у индивидов разного пола в действительности равны друг другу ~1560~. 5А.3.5. Герминативноклетвчные и саматоклетачные мозаики по даминантным и Х-сиенленным мутациям Анализ родословных. Если мутация происходит во время ранив~о развитии половых клеток, возможно образование герминативных мозаиков, у которых более или менее значительная часть клеток одной из гонад несет эту мутацию.
Такая ситуация хорошо известна из работ по изучению мутагенеза у Огозарнйа те1аподазсес; кроме того, у мыши описан «кластер» клеток, возникший в результате мутации на ранних стадиях развития ооцита (см. табл. 5.15). Вероятность обнаружения таких кластеров у людей очень мала; их можно выявить только в том случае, если мутация имеется в клетках, составляющих большую часть гонады. 1-е деление ление =4 клетки и е деленна: оооос)ооооооо Риы 5.21 Зависимость числа мутангных половых клеток от стадии развития, яо время которой произошла мутация. Чем раньше в процессе развития возникает мутация, тем больше мутантная часть гонады. Доля мутаитных половых клеток равна 1, если уже первая клетка оказывается носителем мутации; она составляет ','„ если мутация произошла при первом делении стволовой клетки, и ('/з)', если мутация возникла во время второго деления; в общем случае, если мутация произошла в и-м делении, она равна ('/з)" (рис.
5.21). Если общее число клеточных делений по порядку величины совпадает с полученной выше оценкой (разд. 5.1.3.3; рис. 5.!5 и 5.16), а вероятность мутации одинакова для всех клеточных делений, то доля мутаций де поко, образующих кластеры, выявляемые при герминативном мозаицизме, будет хотя и небольшой, но все же ощутимой. Если мутапия доминантна, можно ожидать появления немногочисленных семей, в которых оба родителя нормальны и в то же время имеется более одного ребенка с мутантным фенотипом. Описано несколько редких родословных, в которых, вероятно, возникли такие кластеры, в частности одна большая родословная с аниридией !15961 н семья, где есть больные с расшепленной кистью и стопой !15421.
Во всех подобных случаях очень трудно исключить более тривиальную альтернативу, а именно неполную пенетрантность у одного из родителей. Соматическая мозаичнасть в случае доминантных мутаций. Мозаичность, возникшая в результате мутации, бывает не только в герминативной, но и в соматической ткани. Последняя может быть мозаична не 184 б. Мутации только по числу хромосом, о чем говорится в разд.
5.1.6, но и по генным мутациям. Однако характер фенотипического проявления генных мутаций сильно затрудняет обнаружение такого мозаицнзма. Тем не менее по крайней мере один такой факт нам известен. В ходе изучения нейрофиброматоза 114263 обнаружено четыре индивида, имеющих нейрофиброму. ограниченную какой-либо одной частью тела, например конечностями, крестцовым отделом нли спиной. В семейных историях этих четырех индивидов подобных больных не было. Они произвели в общей сложности шесть детей, ни»)цин из которых, по имеющимся сведениям, не страдал данной болезнью.
Следовательно, у этих четырех индивидов возникли соматические мутации, оказавшие влияние на относительно ранние стадии развития. Мутации в лалухраматидах1 Недавно Гартлер и Франке (1975) (6763 выдвинули гипотезу о существовании специально~о механизма образования мозаиков по точковым мутациям, связанного с мутациями в полухроматидах (рис. 5.22). Как отмечалось выше, многие мутации, по-видимому, возникли вследствие ошибок копирования при репликации ДНК. Если такая ошибка копирования происходит в последнем перед образованием половой клетки цикле репликации ДНК, возникшая половая клетка будет содержать неспаренную пару оснований, например АО вместо АТ (рис.
5.22). В первом делении дробления А образует пару с Т, а Π— с С. Следовательно, один из продуктов этого деления будет, как и прежде, содержать пару оснований АТ; другая же клетка получит новую пару оснований ОС и будет мутантной. Примером таких мозаиков могут служить больные пигментным дерматозом. Как мы уже говорили, это заболевание, вероятно, обусловлено доминантным геном, сцепленным с Х-хромосомой и летальным у гемизиготных мужчин.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
