Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 55
Текст из файла (страница 55)
Следствия из этой гипотезы о механизме мутаций можно сравнить с выводами, вытекающими из других возможных предположений о механизме их возникновения 1"1590а, !668!. В табл. 5.9 каждой из пяти возможных гипотез поставлены в соответствие те или иные экспериментально-генетические результаты, Пенроуз рассматривал главным образом вторую модель (в которой мутации зависят от деления клеток).
Она предсказывает увеличение частот мутаций с возрастом, происходящее только у мужчин, и более высокую мутацпопную Табдапа 5.9. Упрощенные модели возникновения мутаций а статистические следствия из цих Модель Эа Мсхдццэм: 4 5 Мутации цроислс- Мутации возни- дят после црскра- кают в зрелых шсция клеточных половых «яствах делений 1 2 3 Мутации зависят Мутации зависят Мугьццц цроцсхотолько от времени только от деления дят ь течение оцрсклеток деленного цромежугка времени цоцэс полового созревания Самцы валовые кдсткп Число мутаций с возрастом линейно увеличцвастся; различий цо полу нет Число мутаций с возрастом увеличивается; у самцов частота мутапнй выше Число мутаций с возрастом вс увеличивается; различий по полу вст Число мутаций с возрастом вс увеличивается; у самцов частота мутаций цяжс Самки половыс клетки Число мутаций с возрастом цс увеличивается; у самок частота мутаций ниже Число мутаций с возрастом днпсйно увс- дцчнвастся Число мутаций с возрастом увсличивастся у самок часто та мутаций выше Число мугаций с возрастом цс увслпчавастся возраста не связан с влиянием порядка рождения, который коррелирует как с отцовским, так и с материнским возрастом.
Ему не удалось установить, обусловлен лп этот эффект возрастом матерей, отцов или и тех и других. Модель Уотсона — Крика стимулировала новые исследования влияния отцовскою и материнского возраста. В 1953 г. Уотсон и Крик 11347) предложили свою модель структуры ДИК.
Эта модель не только объясняет процессы репликации п хранения наследственной информации, но и позволяет выдвинуть убедительную гипотезу о механизме спонтанных мутаций, связывающую их возникновение с включением некомплементарных оснований при репликацни. Такой механизм предполагает зависимость мутационного процесса от репликацнн. И действительно в ряде работ на микроорганизмах подтвердилось, что почти все мутации происходят в делящихся клетках !"16683. Эта концепция дала новый импульс статистическим исследованиям, посвященным изучению влияния отцовского возраста на Число мутаций с возрастом цс увеличи. вастся; ча.
стога мутацнй, возможно, несколько выше у самцов Число мутаций с возрастом цс увеличивается; частота мутаций, возможно, несколько выше 172 б, Мутации частоту в половых клетках мужчин, чем в половых клетках женщин. Рис. 5 15 Оогенез у женщины. Все клеточные деления, за исключением двух мейотических, за- вершаются ухге к моменту рождения; ® — атрофированные клетки. Клеточные деления в процессе ризвитил половых клеток у мужчин и женщин. Для того чтобы более точно предсказать частоту мутаций, помимо правильного, но очень общего тезиса Пенроуза, мы должны знать число клеток н клеточных делений в зародышевых путях мужчин н женщин.
В настоящее время данные нз различных областей биологии н медицины, касающиеся этого вопроса, собраны воедино. По ннм можно составить следующую картину ранней стадии развития половых клеток, оогенеза н сперматогенеза (16831. Ранняя стадия развития. Первичные половые клетки человека выходят из желточного мешка на 27-й день после оплодотворения и мигрируют в гонадные склалки. На 46-й день беременности гонады претерпевают половую дифферснцировку и становятся либо яичникамн, либо семенниками. Оагенез. Оогенез (рис.
5.15) протекает в течение внутриутробной жизни плода и прекращается к моменту рождения. После половой дифференцировки в результате митотических делений происходит быстрое увеличение числа сгволовых клеток яичников. Начиная со 2-го месяца беременности то или иное число ооцитов вступает в профазу мейоза; оогонии, существующие свыше семи месяцев, претерпевают дегенерацию. Стадии лептотены и зиготены (см. разд, 2.1.2.4) прн- ходятся на период между 2-м и 7-м месяцами беременности.
После рождения все стволовые клетки, как правило, утилизируются. оогоиии превращаются в политы или дегенерируют Общая популяция половых клеток эмбриона увеличивается от 6 х 10' на 2-м месяце беременности до максимальной численности в 6,8 х ! Ое клеток во время 5-го месяца. Затем, к моменту рохгдеиия, эта популяция уменьшается до 2 х 1Ое. Если примять правдоподобное предположение о пролиферации путем дихотомических делений, то можно рассчитать, что к моменту рождения оогоний разделится 22 раза. Расчет этою числа сводится к вычислению показателя степени, в которую надо возвести 2, чтобы получить приблизительную величину общей численности ооцитов, то есть 2зз = 6,8 х 1О'.
От рождения до половой зрелости и оплодотворения женская половая клетка претерпевает только два мейотических деления независимо от того, в каком возрасте происходит оплодотворение. Слерматогенез, При сперматогеиезе (рнс. 5.16) кинетика клеточных делений выглядит по-другому. На той стадии эмбрионального развития, на которой у женщин первичные половые клетки превращаются в оогонии, у мужчин они становятся гоноцитами. С ранней стадии эмбрионального развития и до половой зрелости семенные канальцы непрерывно пополняются так называемыми Ад-сперматогониями (от англ.
д-дагктемный) и примерно к 16 годам происходит полное установление процесса сперматогенеза Число Ад-сперматогониев можно оценить тремя различными способами: по результатам измерения соответствующих объемов; на основании их б Мутации 173 Соевмагозоиям ~) (~Г Рис. 5.16. Клеточные деления при сперматогенезе. Общее число клеточных делений намного больше, чем в случае оогенеза. Оно растет с возрастом, Ад (от англ дат)г-темный) — Ад-сперма- тогонии; Ар (от англ, ра1с — бледный) Ар-сперматогонии; В.
В-спсрматогонии; Р1-спсрматоциты, Π— атрофированные клетки. Если такой расчет дает приблизительно правильные результаты, то число делений сперматозоида от стадии раннего эмбрионального развития до 28 лет примерно в 15 раз больше числа делений, происходящих в течение цикла развития ооцита. Для мужчин старше данного возраста этот метод расчета даст еще более высокие величины. Такая экстраполяция довольно рискованна, среднего числа, прнходюцегося на поперечный срез канальца, и данных о длине канальца; а также из максимального числа сперматозоидов, продуцируемых в течение дня Величины этих оценок заключены в интервале от 4,3 х 1О" до 6,4 х 10" в расчете на семенник.
Приближенная оценка для обоих семенников составляет ж 1,2 х !Оо. Такое число клеток может образоваться в результате примерно 30 делений. Однако в огличие от ооцитов эти Ад-сперматогонии проходят непрерывную цепь делений Из двух продуктов деления одна клетка готовится к следующему делению иа две Ад-клезки, тогда как другая делится, давая две Ар-клетки (от англ. р-ра1е †бледн).
Последние развиваются в В-сперматогонии и сперматоцигы, которые затем претерпевают мейотичсские деления (см. рис 5 16). Временные характеристики этих клеточных делений хорошо известны отчасти благодаря исследованиям 1п тто, объектом которых служили молодые мужчины Цикл лсления Ад-спсрматогониев длится примерно 16 дней. Отсюда можно оценить число клеточных делений, соответствующее определенному возрасту (табл.
5.10). Таблица 5.!О, Число клеточных делений при сперматогенсзе (со времени эмбрионального развития до мсйоза) [1683] ж 30 От развития эмбриона до полового созревания Сперматогонии Аг(-типа (одно деление/цикл = !6 дней) Пролиферация 4 созревание Всего к 28 годам к 35 годам ж 23!год 4+2=6 — 380 делений ге 540 делений 174 Б. Мутации Мутации ааугого оаоио. хожаении 15-20 21-25 25-30 31-35 35-40 41-45 > 45 Воараот а гааах Рис. 5Л7. Кумулятиацое распределение клеточных делений прв сперматогеиезс и ожидаемое увеличение частоты мутаций с возрастом отцов. Кривая распределения получена иа основе данных Кинса о числе эякуляций у мужчин вэ разных возрастных групп;арерывигтиая кривая иллюстрирует предположение о повышенном содержания сперматозоидов в эякуляте мужчиа старших возрастов.
так как все исследования, на результатах которых основаны оценки, проводились на более молодых людях. Однако хорошо известно, что сексуальная активность, измеряемая числом эякуляций, понижается уже на 4-м десятилетии жизни. Некоторые данные свидетельствуют о том, что число сперматозоидов, подсчитанное в этом возрасте, по-видимому, немного увеличивается, но в целом, как показано на рис.
5.17,интенсивность сперматогенеза с возрастом несомненно понижается. Рис. 5.17 может служить также иллюстрацией кумулятивного распределения числа сперматогониальных делений, если замедление сперматот'енеза обусловлено пролонгацией циклов делений Ат)-сперматогониев. Возможны, однако, и другие механизмы такого замедления: например, может быть так, что одни Ат)-сперматогонии дегенерируют, а другие продолжают делиться с прежней скоростью. Удивительно, но изменения процесса сперматот енеза, происходящие при старении мужчин, никогда не изучались с применением гистологических методов ".
" Едицствецаое исключение составляет знаменитая работа Фол Вянивартера (1912) о числе хромосом человека Г5433, в которой изучался сперматотенез у четырех мужчин в возрасте 21, 23, 25 в 41 года. У первых трех ои обнаружил все стадии процесса ца всех сделанных им попереч- Рост частоты мутаций с возрастом отца.
Гистологические исследования необходимы, чтобы понять механизм, лежащий в основе реально наблюдаемого увеличения частоты мутаций с увеличением возраста отцов. На графиках, изображенных на рис. 5.18, нанесены относительные частоты мутаций, приведенные к соответствующей популяционной средней, для разных возрастных групп мужчин и нескольких болезней, помимо ахондроплазии, в их числе такие заболевания, как акроцефалосиндактилия (синдром Аперта) 1"13941, синдром Марфана 1" 15703 и оссифицирующий миозит (болезнь„приводящая к прогрессирующему окостенению мышц) 116621 (см. табл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
