gmp (856747), страница 32
Текст из файла (страница 32)
В данном руководстве не изложены подробные методы для определения чистоты воздуха, поверхностей и т. д. в отношении количества микроорганизмов и частиц. Справочную информацию можно получить из других документов, таких как стандартыEN/ISO и/или ГОСТ Р ИСО, и/или ГОСТ ИСОN 1.Общие требования1 Стерильную продукцию необходимо производить в чистых зонах, доступв которые персонала и/или поступление оборудования и материалов должны осуществляться через воздушные шлюзы. Чистые зоны следует обслуживать такимобразом, чтобы они отвечали стандарту чистоты; в них необходимо поставлятьвоздух, который прошел через фильтры соответствующей эффективности.2 Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукции и наполнению следует осуществлять в отдельных зонах внутри чистойзоны.
Производственные операции делятся на две категории: во-первых, когдапродукцию подвергают конечной стерилизации (в окончательной первичнойупаковке), и, во-вторых, когда операции на нескольких или всех стадиях выполняют в асептических условиях.3 Чистые зоны для производства стерильной продукции классифицируютв соответствии с необходимыми характеристиками окружающей среды.
Каждаяпроизводственная операция требует соответствующего уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии для сведения к минимуму рискаконтаминации частицами или микроорганизмами продукции или обрабатываемых материалов.Для соответствия требованиям в условиях «эксплуатации» эти зоныдолжны быть спроектированы так, чтобы обеспечить точно определенный уровень чистоты воздуха в «оснащенном» состоянии.
«Оснащенное» состояние –это условие, при котором система чистого помещения полностью подготовлена,1См раздел «Нормативные ссылки» и приложение «Библиография», в которых содержатся ссылки на некоторые из указанных стандартов.140производственное оборудование полностью установлено и готово к работе, ноперсонал отсутствует. «Эксплуатируемое» состояние – это условие, при котором система чистого помещения и оборудования функционируют в установленном режиме с определенным количеством работающего персонала.«Эксплуатируемое» состояние и «оснащенное» состояние должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.Для производства стерильных лекарственных средств выделяют четырекласса.Класс А: Локальная зона для операций, которые представляют высокийриск для качества продукции, например: зоны дозирования, укупорки емкостей,открытия ампул и флаконов, смешивания в асептических условиях.
Как правило, такие условия обеспечиваются ламинарным потоком воздуха на рабочемместе. Системы ламинарного потока воздуха должны обеспечивать равномерную скорость воздуха в диапазоне 0,36-0,54 м/с (руководящий норматив), чтоприменимо к открытому рабочему месту в чистой комнате.
Поддерживание ламинарности должно быть доказанным и валидированным. В закрытых изоляторах и боксах с перчатками можно использовать однонаправленный поток воздуха с меньшими скоростями.Класс B: Окружающая среда для зоны класса А в случае изготовления инаполнения в асептических условиях.Классы C и D: Чистые зоны для осуществления менее критичных стадийпроизводства стерильной продукции.Классификация чистых помещений и оборудования с чистым воздухом4 Чистые помещения и оборудование с чистым воздухом следует классифицировать в соответствии со стандартом EN ISO 14644-1 и/или ГОСТ Р ИСО14644-1N.
Установление класса следует четко размежевать с мониторингомокружающей среды при проведении процесса. Максимально допустимое количество частиц в воздухе для каждого класса приведено в таблице 1.1.Таблица 1.1Максимально допустимое количество частиц в 1 м3 воздухапри размере частиц равном или больше указанногоКлассОснащенное состояниеЭксплуатируемое состояние0,5 мкм5,0 мкм0,5 мкм5,0 мкмА3 520203 52020B3 52029352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 000D3 520 00029 000не нормируется не нормируется5 Для установления класса в зонах класса А минимальный объем пробывоздуха из одного места отбора должен составлять 1 м3. Класс А по классификации по количеству частиц в воздухе соответствует классу ISO 4.8 в отношении установления пределов для частиц размером ≥ 5,0 мкм. Класс B (в осна-141щенном состоянии) по классификации по количеству частиц в воздухе соответствует классу ISO 5 в отношении частиц обоих указанных размеров.
Класс C (воснащенном и эксплуатируемом состоянии) по классификации по количествучастиц в воздухе соответствует классу ISO 7 и ISO 8 соответственно. Класс D (воснащенном состоянии) по классификации по количеству частиц в воздухе соответствует классу ISO 8.
Для установления класса в стандарте EN ISO 14644-1и стандарте ГОСТ Р ИСО 14644-1N изложена методология, в которойустановлены как минимальное количество мест для отбора проб, так и размерпробы с учетом пределов для количества частиц наибольшего из указанныхразмеров, а также метод оценки полученных данных.6 Для установления класса следует использовать портативные счетчикичастиц с короткой трубкой для отбора пробы из-за относительно высокогоуровня осаждения частиц размером ≥ 5,0 мкм в дистанционных системах дляотбора проб с длинными трубками.
В случае систем однонаправленного потокавоздуха следует использовать изокинетические насадки для отбора проб.7 Класс в эксплуатируемом состоянии может быть доказан во времяобычной работы, моделирующей рабочие операции, или в ходе фасовки питательных сред, как того требует моделирование «наихудшего случая». В стандарте EN ISO 14644-2 и в стандарте ГОСТ Р ИСО 14644-2N представлена информация относительно испытаний для доказательства постоянного соответствия установленному классу чистоты.Мониторинг чистых помещений и оборудования с чистым воздухом8 Чистые помещения и оборудование с чистым воздухом следует подвергатьрутинному контролю во время работы, а контрольные точки размещать на основании официальных исследований по анализу риска и результатов, полученных вовремя установления класса помещения и/или оборудования с чистым воздухом.9 Для зон класса А контроль частиц следует проводить все время на протяжении критичного процесса, включая сборку оборудования.
При надлежащемобосновании исключение составляют процессы с применением загрязняющихвеществ, которые могут повредить счетчик частиц или представлять собой опасность (например, живые организмы) или радиологический риск. В таких случаяхмониторинг во время рутинных операций по настройке оборудования следуетосуществлять до появления риска. Также следует проводить мониторинг во время моделирования операций. Зоны класса А следует контролировать с такой частотой и с отбором проб соответствующего объема, чтобы все вмешательства,случайные события и любые повреждения системы могли быть зафиксированы,а в случае выхода за предупредительный предел могла быть поднята тревога.Признано, что не всегда является возможным продемонстрировать низкие уровни частиц размером ≥ 5,0 мкм в месте фасовки при ведении технологическогопроцесса из-за образования частиц или капель из самой продукции.10 Рекомендуется, чтобы такая же система применялась для зон класса В,хотя частота отбора проб может быть меньшей.
Важность системы контроля частиц должна быть определена эффективностью разделения между расположен-142ными рядом зонами классов А и В. Зоны класса В следует контролировать с такой частотой и с отбором проб соответствующего объема, чтобы измененияуровня контаминации и любые повреждения системы могли быть зафиксированы, а в случае выхода за предупредительный предел могла быть поднята тревога.11 Системы контроля воздуха в отношении частиц должны состоять изнезависимых счетчиков частиц; из системы последовательно расположенныхточек отбора проб, присоединенных трубопроводом к одному счетчику частиц;или объединять эти два подхода. Выбранные системы должны быть подходящими, учитывая размер частиц.
Если применяются дистанционные системы отбора проб, следует уделить внимание длине трубки и радиусам любых загибовтрубки, учитывая потери частиц в этой трубке. При выборе системы контроляследует также учитывать любой риск со стороны материалов, которые используют во время производственных операций, например, живых организмов илирадиофармацевтических препаратов.12 Размер проб, которые отбирают с целью контроля при использованииавтоматизированных систем, как правило, является функцией уровня отборапроб используемой системы. Нет необходимости, чтобы объем проб был такимже, как при официальном установлении класса чистых помещений или оборудования с чистым воздухом.13 В зонах класса А и В мониторинг концентрации частиц размером ≥ 5.0мкм имеет особенное значение, поскольку это является важным инструментомдиагностики для раннего выявления несоответствия. Иногда показатели количества частиц размером ≥ 5.0 мкм могут быть ошибочными из-за электронногошума, постороннего света, случайного стечения обстоятельств и тому подобное.
Однако, непрерывное или регулярное определение низких уровней является индикатором возможного случая контаминации и должно быть расследовано. Такие случаи могут свидетельствовать о начальном несоответствии системыHVAC, повреждении оборудования для наполнения или могут также указыватьна несоблюдение правил во время установки машины и рутинной работы.14 Допустимое количество частиц для оснащенного состояния, указанноев таблице 1.1, должно достигаться после короткого периода уборки на протяжении 15-20 минут (руководящий норматив) после завершения операций приотсутствии персонала.15 Контроль зон класса C и D при проведении операций следует осуществлять в соответствии с принципами управления риском для качества. Требования к предупредительному пределу и пределу, требующему принятия мер,будут зависеть от характера выполняемых операций, однако должен быть достигнут рекомендованный «период очистки».16 Другие показатели, такие как температура и относительная влажность,зависят от продукции и характера выполняемых операций.
Эти параметры недолжны влиять на установленные стандарты чистоты.17 Примеры операций, которые следует выполнять в зонах с разнымиклассами чистоты, приведены ниже в таблице 1.2 (см. также пункты 28-35 данного приложения).143Таблица 1.2Класс Примеры операций для продукции, подвергаемой конечнойстерилизации (см. пункты 28-30 данного приложения)АФасовка продукции, когда риск почти исключенСПриготовление растворов, когда риск почти исключен.Фасовка продукцииDПриготовление растворов и подготовка компонентов для последующей фасовкиКлассАСDПримеры операций для приготовления в асептических условиях(см.
пункты 31-35 данного приложения)Приготовление и фасовка в асептических условияхПриготовление растворов, подлежащих фильтрацииРабота с компонентами первичной упаковки после мойки18 При выполнении операций в асептических условиях необходимо проводить частый контроль с использованием таких методов, как седиментация напластины, отбор проб из объема воздуха и с поверхностей (например, с помощью смывов и контактных пластин). Необходимо, чтобы методы отбора проб,используемые в эксплуатируемом состоянии, не наносили вреда защите зоны.Результаты контроля должны быть рассмотрены при проведении обзора документации протокола серии для выдачи разрешения на выпуск готовой продукции.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
