gmp (856747), страница 35
Текст из файла (страница 35)
Как правило, моделирующие процесс испытания следует повторять дважды в год для каждой смены и процесса.69 Количество контейнеров (первичных упаковок), предназначенных дляфасовки питательных сред, должно быть достаточным, чтобы обеспечить достоверную оценку. В случае небольших серий количество контейнеров для фасовки питательных сред, должно, как минимум, соответствовать размеру сериипродукции. Следует стремиться к отсутствию роста микроорганизмов, однакоможно применять такие нормы:• Если наполняли менее 5 000 единиц, не должно быть ни однойконтаминированной единицы.• Если наполняли от 5 000 до 10 000 единиц:а) одна (1) контаминированная единица является основанием для расследования с рассмотрением повторной фасовки питательных сред;b) две (2) контаминированные единицы рассматриваются как основание для проведения ревалидации после расследования.151• Если наполняли свыше 10 000 единиц:а) одна (1) контаминированная единица является основанием длярасследования;b) две (2) контаминированные единицы рассматриваются как основание для проведения ревалидации после расследования.70 При любом количестве единиц периодические случаи микробнойконтаминации могут указывать на контаминацию с низким уровнем загрязнения, что должно быть расследовано.
Расследование значительных неудачдолжно включать исследование потенциального влияния на обеспечение стерильности серий, произведенных после последней успешной фасовки питательных сред.71 Необходимо обеспечить, чтобы любая валидация не создавала рискадля технологических процессов.72 Источники воды, оборудование для обработки воды и обработаннуюводу необходимо регулярно контролировать на химическую и биологическуюконтаминацию, а также при необходимости на контаминацию эндотоксинами.Результаты контроля и любых осуществленных действий следует протоколировать.73 В чистых зонах, особенно когда проводится обработка в асептическихусловиях, деятельность персонала должна быть минимальной, а его передвижение методическим и контролируемым во избежание избыточного выделениячастиц и микроорганизмов, обусловленного усиленной двигательной активностью.
Температура и влажность окружающей среды должны быть не очень высокими, чтобы не создавать дискомфорта с учетом свойств используемой одежды.74 Микробиологическая контаминация исходного сырья должна бытьминимальной. Спецификации должны содержать требования в отношении микробиологической чистоты, если необходимость этого была установлена в процессе мониторинга.75 В чистых зонах наличие контейнеров и материалов, которым свойственное образование волокон, необходимо сводить к минимуму.76 Там, где возможно, следует принимать меры, чтобы сводить к минимуму контаминацию готовой продукции частицами.77 По окончании процесса очистки компонентов (первичных упаковок),контейнеров (емкостей) и оборудования с ними следует обходиться так, чтобыне происходила их повторная контаминация.78 Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией компонентов, контейнеров и оборудования, а также время между их стерилизацией ипоследующим использованием должны быть минимальными и иметь ограничение по времени, соответствующие условиям хранения.79 Время между началом приготовления растворов и их стерилизациейили стерилизующей фильтрацией должно быть минимальным.
Необходимо установить максимально допустимое время для каждого вида продукции с учетомее состава и утвержденных способов хранения.15280 Перед стерилизацией необходимо контролировать уровень микробнойнагрузки. Должны быть установлены рабочие пределы контаминации непосредственно перед стерилизацией, которые соотносятся с эффективностью используемого метода. Уровень микробной нагрузки следует количественно определять для каждой серии как продукции, наполненной в асептических условиях, так и продукции, подвергаемой конечной стерилизации.
Если для препаратов, подвергаемых конечной стерилизации, установлены более жесткие параметры стерилизации, уровень микробной нагрузки можно контролироватьтолько через соответствующие предусмотренные в графике интервалы. В случае систем выпуска по параметрам количественное определение уровня микробной нагрузки следует проводить для каждой серии и рассматривать как испытание в процессе производства. При необходимости следует контролироватьуровень эндотоксинов. Все растворы, особенно инфузионные жидкости большого объема, необходимо подвергать стерилизующей фильтрации, по возможности, непосредственно перед фасовкой.81 Компоненты, контейнеры, оборудование и любые другие предметы,необходимые в чистой зоне, особенно при работе в асептических условияхдолжны быть простерилизованы и переданы туда через вмонтированный в стену стерилизатор с двусторонним доступом или иным способом, предотвращающим контаминацию.
Необходимо, чтобы негорючие газы проходили черезфильтры, задерживающие микроорганизмы.82 Эффективность любой новой процедуры должна быть подтвержденапри валидации, которую необходимо регулярно повторять в соответствии сграфиком, учитывающим эксплуатационные качества, а также при любом значительном изменении в процессе или оборудовании.Стерилизация83 Все процессы стерилизации должны пройти валидацию. Особое внимание следует уделять, если выбранный способ стерилизации не описан в действующем издании Европейской фармакопеи, либо другой соответствующейфармакопеи, либо общих статьях и монографиях Государственной фармакопеи РФ, гармонизированных с Европейской фармакопеей N или, когда он используется для продукции, которая не является простым водным или масляным раствором. При возможности, термическая стерилизация должна быть способом выбора.
Во всех случаях процесс стерилизации должен соответствовать регистрационному досье и лицензии на производство.84 Перед выбором любого процесса стерилизации необходимо продемонстрировать с помощью физических измерений и, если возможно, биологических индикаторов, что он подходит для данной продукции и эффективен длядостижения необходимых условий стерилизации во всех частях каждого типазагрузки.
Валидацию процесса необходимо повторять через установленныеграфиком промежутки, но не реже одного раза в год, а также всегда в случаевнесения существенных изменений в оборудование. Необходимо хранить протоколы с результатами.15385 Для эффективной стерилизации весь материал в целом должен бытьподвергнут необходимой обработке, а процесс организован таким образом,чтобы гарантировать, что это было достигнуто.86 Для всех процессов стерилизации необходимо разработать способы загрузки и провести их валидацию.87 Применение биологических индикаторов следует рассматривать толькокак дополнительный метод контроля стерилизации. Необходимо, чтобы биологические индикаторы хранили и использовали в соответствии с инструкциями производителя, а их качество контролировали методами позитивного контроля. Вслучае использования биологических индикаторов необходимо принять строгиемеры, предотвращающие микробную контаминацию из самих индикаторов.88 Должны быть четкие способы дифференциации непростерилизованнойпродукции и продукции, прошедшей стерилизацию.
Каждая корзина, лоток илидругая тара для продукции или компонентов (первичных упаковок) должныбыть четко маркированы с указанием названия материала, номера его серии иобозначения, простерилизован ли он или нет. Индикаторы, такие как автоклавная лента, при необходимости могут быть использованы для указания того,прошла ли серия (или часть серии) процесс стерилизации, однако они не даютдостоверного указания, действительно ли серия стерильна.89 Для каждого цикла стерилизации необходимо составлять протоколы.Они должны быть утверждены как часть документации при выдаче разрешенияна выпуск серии.Термическая стерилизация90 Каждый цикл термической стерилизации должен быть записан на диаграмме время / температура с соответствующей длиной шкалы или с помощьюдругого соответствующего оборудования, имеющего необходимую точность ичеткость. Место расположения температурных зондов, используемых для контроля и/или записи, должно быть определено во время валидации и в случаенеобходимости также проверено с помощью другого независимого температурного зонда, расположенного в том же месте.91 Можно также использовать химические или биологические индикаторы, но они не могут заменять физические измерения.92 Должно быть предусмотрено достаточное время, чтобы вся загрузка вовсем объеме достигла необходимой температуры до того, как будет начат отсчет времени стерилизации.
Этот период должен быть определен для каждоготипа стерилизуемой загрузки.93 После завершения высокотемпературной фазы цикла термической стерилизации должны быть приняты меры предосторожности, предотвращающиеконтаминацию простерилизованной загрузки во время охлаждения. Любая охлаждающая жидкость или газ, контактирующие с продукцией, должны бытьпростерилизованы за исключением тех случаев, когда гарантируется, что ниодин негерметический контейнер не будет разрешен для использования.154Влажный жар94 Для контроля процесса стерилизации влажным жаром необходимопроверять как температуру, так и давление. Регулирующие приборы, как правило, должны быть независимы от контролирующих приборов и от записывающих устройств.
При использовании для этих целей автоматизированныхсистем управления и контроля они должны пройти валидацию, чтобы гарантировать соблюдение требований к критическому процессу. Система управленияи нарушения в цикле стерилизации должны регистрироваться системой контроля и находиться под надзором оператора. На протяжении периода стерилизации показания независимого температурного зонда следует постоянно проверять по сравнению с показаниями самопишущейся диаграммы. Для стерилизаторов, оборудованных стоком на дне камеры, также может быть необходиморегистрировать температуру в этом месте на протяжении всего периода стерилизации. Необходимы частые испытания на герметичность камеры, если циклстерилизации включает вакуумную фазу.95 Объекты, которые должны быть простерилизованы, кроме продукциив герметичных контейнерах (первичных упаковках), должны быть завернуты вматериал, пропускающий воздух и пар, но предотвращающий повторную контаминацию после стерилизации.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
