gmp (856747), страница 30
Текст из файла (страница 30)
Этот подраздел не следует рассматривать отдельно от других, поскольку, как правило, принципы GMP,приведенные в других разделах настоящего руководства, также применимы ктакой продукции. Следует отметить, что для «классических» процессов получения низкомолекулярных веществ и для процессов, в которых используютрекомбинантные и нерекомбинантные микроорганизмы для производствабелков и/или полипептидов, применяют одни и те же принципы ферментации, хотя степень контроля при этом будет различной. В данном разделе бу-132дут указаны эти различия, если они существуют на практике.
Как правило,степень контроля для биотехнологических процессов, используемых дляпроизводства белков и полипептидов, выше, чем для классических процессовферментации.18.11 Термин «биотехнологический процесс» (биопроцесс) относится киспользованию клеток или организмов, полученных или модифицированныхпосредством технологии рекомбинантной ДНК, гибридомной или другойтехнологии, с целью производства АФИ. АФИ, полученные с помощью биотехнологических процессов, обычно состоят из таких высокомолекулярныхсубстанций, как белки и полипептиды, специальное руководство в отношении которых приведено в данном разделе. По технологии рекомбинантнойДНК также могут быть получены определенные АФИ с низкой молекулярноймассой, такие, как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы.
Уровень контроля этих типов АФИ аналогичен применяемому для классическойферментации.18.12 Термин «классическая ферментация» относится к процессам получения АФИ, в которых используются природные микроорганизмы и/илимикроорганизмы, модифицированные общепринятыми методами (например,посредством облучения или химического мутагенеза). АФИ, полученные посредством «классической ферментации», обычно являются продуктами снизкой молекулярной массой, такими, как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы.18.13 Производство АФИ или промежуточной продукции из клеточныхкультур или посредством ферментации связано с такими биологическимипроцессами, как культивирование клеток или экстрагирование и очищениематериала, полученного от живых организмов.
Следует отметить, что этипроцессы могут включать дополнительные стадии, являющиеся частью производственного процесса, такие, как физико-химическая модификация. Используемое сырье (среды, буферные компоненты) может обеспечивать возможность роста контаминирующих микроорганизмов. В зависимости от источника, способа получения и предполагаемого применения АФИ или промежуточной продукции может быть необходим контроль микробной нагрузки, контаминации вирусами и/или эндотоксинами во время производства имониторинга процесса на соответствующих стадиях.18.14 Для обеспечения качества промежуточной продукции и/или АФИна всех стадиях производства следует установить соответствующий контроль.
Хотя настоящее руководство применяется, начиная со стадии культивирования клеток/ферментации, предшествующие стадии (например, создание банка клеток) следует осуществлять при надлежащем контроле процесса.Настоящее руководство охватывает культивирование клеток/ферментацию,начиная с того момента, когда из банка клеток извлекают флакон для использования в производстве.18.15 Для сведения к минимуму риска контаминации следует использовать надлежащее оборудование и проводить контроль окружающей среды.Критерии приемлемости для качества окружающей среды и частота контроля133зависят от стадии и условий технологического процесса (открытые, закрытыеили изолированные системы).18.16 Как правило, при контроле процессов следует принимать во внимание:– содержание рабочего банка клеток (если он имеется);– правильный посев и рост культуры;– контроль критических рабочих параметров во время ферментации/культивирования клеток;– контроль процесса роста клеток, их жизнеспособности (для большинства процессов культивирования клеток) и продуктивности, когда это целесообразно;– процедуры сбора и очищения для удаления клеток, клеточных остатков и компонентов сред с одновременной защитой промежуточной продукции или АФИ от контаминации (особенно контаминации микробиологической природы) и от ухудшения качества;– контроль микробной нагрузки и (при необходимости) уровней эндотоксинов на соответствующих стадиях технологического процесса;– вопросы вирусной безопасности в соответствии с Руководством ICHQ5A «Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin»1.18.17 Если целесообразно, то следует доказать, что компоненты сред,белки клеток-хозяев, другие связанные с процессом и сопутствующие продукции примеси, а также контаминанты удалены.18.2 Содержание банка клеток и ведение протоколов18.20 Доступ к банкам клеток должен быть разрешен только уполномоченному персоналу.18.21 Банки клеток следует содержать в условиях хранения, предназначенных для поддержания жизнеспособности клеток и предотвращенияконтаминации.18.22 Следует вести протоколы использования флаконов из банковклеток и условий хранения.18.23 Банки клеток следует периодически проверять с целью определения их пригодности для использования.18.24 Более подробное обсуждение содержания банков клеток см.
вРуководстве ICH Q5D «Quality of Biotechnological Products: Derivation andCharacterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products» 2.Рекомендуется дополнительно пользоваться этим руководством до принятия в РФгармонизированного с ним нормативного документа.2Рекомендуется дополнительно пользоваться этим руководством до принятия в РФгармонизированного с ним нормативного документа.113418.3 Культивирование клеток/ферментация18.30 Если клеточные субстраты, среды, буферы и газы необходимодобавлять в асептических условиях, то по возможности следует использоватьзакрытые или изолированные системы.
Если посев в первоначальной емкостиили последующие переносы или добавления (сред, буферов) выполняют воткрытых емкостях, то следует осуществлять контроль и процедуры для сведения к минимуму риска контаминации.18.31 Если микробная контаминация может повлиять на качествоАФИ, то манипуляции с использованием открытых емкостей следует проводить в камере, обеспечивающей биологическую безопасность, или в окружающей среде, контролируемой таким же образом.18.32 Персонал должен быть надлежащим образом одет, а также должен соблюдать особые меры предосторожности при обращении с культурами.18.33 Для обеспечения постоянства установленного процесса следуетконтролировать критические рабочие параметры (например, температуру,рН, скорость перемешивания, добавление газов, давление).
Также следуетконтролировать рост, жизнеспособность (для большинства процессов культивирования клеток) и, когда это целесообразно, продуктивность клеток.Критические параметры будут различными от процесса к процессу, и дляклассической ферментации может не потребоваться контроль определенныхпараметров (например, жизнеспособности клеток).18.34 Оборудование для культивирования клеток после использованияследует очищать и стерилизовать. При необходимости оборудование дляферментации следует очищать и подвергать санитарной обработке или стерилизовать.18.35 Питательные среды перед их использованием следует стерилизовать, если это целесообразно для защиты качества АФИ.18.36 Должны быть в наличии соответствующие методики для выявления контаминации и определения действий, которые необходимо осуществить. К ним относятся методики определения влияния контаминации на продукцию и методики деконтаминации оборудования и возвращения его к состоянию, позволяющему использовать это оборудование для производствапоследующих серий.
Посторонние микроорганизмы, обнаруженные в ходепроцессов ферментации, следует при необходимости идентифицировать иоценить влияние их присутствия на качество продукции. Результаты такихоценок следует принять во внимание при уничтожении полученного материала.18.37 Следует вести протоколы случаев контаминации.18.38 После очистки общего (предназначенного для производства многих видов продукции) оборудования между кампаниями по производствуразной продукции может потребоваться проведение дополнительных испытаний, чтобы свести к минимуму риск перекрестной контаминации.13518.4 Сбор, выделение и очищение18.40 Стадии сбора, как для удаления клеток или клеточных компонентов, так и для сбора клеточных компонентов после разрушения, следует осуществлять с помощью оборудования и в зонах, предназначенных для сведения к минимуму риска контаминации.18.41 Процедуры сбора и очищения, позволяющие удалить или инактивировать микроорганизм-продуцент, клеточные остатки и компонентысред (при сведении к минимуму разрушения, контаминации и снижения качества), должны быть такими, чтобы обеспечивать получение промежуточной продукции или АФИ постоянного качества.18.42 Все оборудование после использования следует должным образом очищать и при необходимости проводить его санитарную обработку.Производство нескольких последовательных серий без очистки оборудования может быть допустимо, если это не подвергает риску качество промежуточной продукции или АФИ.18.43 Если используют открытые системы, очистку следует проводитьпри контролируемых условиях окружающей среды, подходящих для сохранения качества продукции.18.44 Если оборудование используется для разной продукции, то целесообразно осуществлять дополнительный контроль, такой, как использованиеспециально предназначенных хроматографических смол или проведение дополнительных испытаний.18.5 Стадии удаления/инактивации вирусов18.50 Для получения более конкретной информации см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
