gmp (856747), страница 27
Текст из файла (страница 27)
Приэтом необходимо:– определить критические характеристики АФИ как продукции;– указать параметры процесса, которые могут влиять на критическиехарактеристики качества АФИ;– установить диапазон для каждого критического параметра процесса,который предполагается использовать при серийном производстве и контроле процесса.12.12 Валидация должна охватывать те операции, которые определеныкак критические для качества и чистоты АФИ.12.2 Документация по валидации12.20 Следует разработать письменный протокол валидации, в которомуказывается, как будет проводиться валидация определенного процесса.
Этотпротокол должен быть проверен и утвержден отделом (отделами) качества идругими соответствующими службами.12.21 В протоколе валидации следует указать критические стадии процесса и критерии приемлемости, а также вид проводимой валидации (например, ретроспективная, перспективная, сопутствующая) и количество производственных циклов.12.22 Должен быть подготовлен отчет о валидации, содержащий перекрестные ссылки на протокол валидации и обобщающий полученные результаты, объясняющий любые обнаруженные отклонения с соответствующимивыводами, включая рекомендуемые изменения для исправления недостатков.12.23 Любые отклонения от протокола валидации должны быть задокументированы с соответствующим обоснованием.12.3 Квалификация12.30 До начала работ по валидации процесса следует завершить надлежащую квалификацию оборудования и вспомогательных систем. Квалификацию обычно проводят по следующим этапам (по отдельности или в совокупности):– квалификация проекта (DQ): документированное подтверждение того, что предложенный проект технических средств, оборудования или системявляется пригодным для применения по назначению;– квалификация монтажа (IQ): документированное подтверждение того, что оборудование или системы, смонтированные или модифицированные,соответствуют утвержденному проекту, рекомендациям производителя и/илитребованиям пользователя;– квалификация функционирования (ОQ): документированное подтверждение того, что оборудование или системы, смонтированные или модифицированные, работают по назначению в пределах ожидаемых рабочихдиапазонов;121– квалификация эксплуатационных качеств (PQ): документированноеподтверждение того, что оборудование и вспомогательные системы могутэффективно функционировать как единое целое с воспроизводимыми результатами на основе утвержденной технологии и спецификаций.12.4 Подходы к валидации процесса12.40 Валидация процесса – это документированное доказательство того, что процесс, функционирующий в пределах установленных параметров,может быть применен эффективно и с воспроизводимыми результатами дляпроизводства промежуточной продукции или АФИ, соответствующих предварительно заданным спецификациям и характеристикам качества.12.41 Существует три подхода к валидации.
Перспективная валидацияявляется предпочтительным подходом, но имеются исключения, позволяющие использовать другие подходы. Эти подходы и их применимость описаныниже.12.42 Перспективную валидацию обычно следует выполнять для всехпроцессов, связанных с АФИ, как указано в п. 12.12 части 2. Перспективнаявалидация, проводимая для процесса, связанного с АФИ, должна быть завершена до начала коммерческой дистрибуции готового лекарственногосредства, изготовленного с использованием данного АФИ.12.43 Сопутствующая валидация может быть проведена при отсутствии данных для повторяющихся технологических циклов, если выпущено ограниченное число серий АФИ, если серии АФИ выпускались редко или былипроизведены посредством валидированного процесса, который был модифицирован.
До завершения сопутствующей валидации серии АФИ могут бытьвыпущены и использованы для производства готового лекарственного средства, предназначенного для коммерческой дистрибуции, при условии углубленного контроля и испытаний серий АФИ.12.44 Как исключение может быть проведена ретроспективная валидация для хорошо организованных процессов, в которые не было внесено значительных изменений для получения АФИ требуемого качества вследствиеизменений сырья, оборудования, систем, технических средств или технологического процесса. Такой подход к валидации может быть использован, если:1) определены критические характеристики качества и критические параметры процесса;2) установлены надлежащие критерии приемлемости и контроля в процессе производства;3) не было существенных недостатков процесса/продукции; исключение могут составлять недостатки, обусловленные ошибкой оператора илисбоями в работе оборудования, которые не связаны с его непригодностью;4) были установлены профили примесей для данного АФИ.12.45 Серии, отобранные для ретроспективной валидации, должныбыть репрезентативными для всех серий, изготовленных за проверяемый период, включая любые серии, не соответствующие спецификациям; при этом122количество таких серий должно быть достаточным для доказательства постоянства процесса.
В целях получения данных для ретроспективной валидациипроцесса может быть проведено испытание архивных образцов.12.5 Программа валидации процесса12.50 Количество производственных циклов, необходимых для валидации, должно зависеть от сложности процесса или от значимости измененийпроцесса, подлежащих рассмотрению. Для перспективной и сопутствующейвалидации должны быть использованы данные, полученные для трех последовательных и удачных производственных серий; однако могут быть ситуации, когда для доказательства постоянства процесса необходимы дополнительные производственные циклы (например, процессы производства сложных АФИ или длительные процессы производства АФИ).
Чтобы оценить постоянство процесса при ретроспективной валидации, как правило, необходимо исследовать данные для 10-30 последовательных серий, но при соответствующем обосновании можно исследовать и меньшее количество серий.12.51 Во время проведения исследований по валидации процесса следует контролировать и проверять его критические параметры. Параметрыпроцесса, не связанные с качеством, например, переменные, контролируемыев целях сокращения потребления энергии или использования оборудования,можно не включать в валидацию процесса.12.52 Валидация процесса должна подтверждать, что профиль примесей для каждого АФИ находится в заданных пределах.
Профиль примесейдолжен быть сходен (либо быть лучше) с ранее полученным профилем, атакже (в соответствующих случаях) с профилем примесей, установленнымпри разработке процесса, или серий, использованных для основных клинических и токсикологических исследований.12.6 Периодическая проверка валидированных систем12.60 Системы и процессы следует подвергать периодической оценкедля подтверждения того, что они все еще функционируют утвержденным образом. Если в процесс или систему не было внесено существенных изменений, и проверка качества подтвердила, что система или процесс постояннообеспечивают производство материала, соответствующего спецификациям,как правило, нет необходимости в проведении ревалидации.12.7 Валидация очистки12.70 Процедуры очистки, как правило, должны пройти валидацию.Обычно валидация очистки должна быть направлена на ситуации или стадиипроцесса, при которых контаминация или перенос веществ представляютнаибольшую опасность для качества АФИ.
Например, на начальных стадияхтехнологического процесса может не требоваться проведение валидациипроцедур очистки оборудования, если остаточные вещества удаляют на последующих стадиях очищения.12312.71 Валидация процедур очистки должна отражать фактически существующие модели использования оборудования. Если разные АФИ или различную промежуточную продукцию производят на одном и том же оборудовании, а это оборудование очищают одним и тем же способом, то для валидации очистки можно выбрать репрезентативную промежуточную продукцию или АФИ. Такой выбор должен основываться на данных растворимостии трудностях очистки, а также на расчете предельного содержания остатков,принимая во внимание их активность, токсичность и стабильность.12.72 В протоколе валидации очистки должно быть описано оборудование, подлежащее очистке, процедуры, материалы, приемлемые уровниочистки, контролируемые и регулируемые параметры и аналитические методы.
В протоколе следует также указать виды проб, которые следует получить, способы их отбора и маркировки.12.73 Для обнаружения как нерастворимых, так и растворимых остатков методы отбора проб должны включать, исходя из ситуации, взятие мазков, смывов или другие методы (например, прямую экстракцию). Используемые методы отбора проб должны позволять количественно определять уровни остатков, которые остаются на поверхностях оборудования после очистки.Метод отбора проб посредством взятия мазков может оказаться практическинеосуществимым, если контактирующие с продуктом поверхности являютсятруднодоступными вследствие конструктивных особенностей оборудования(например, внутренние поверхности шлангов, транспортных трубопроводов,емкости реакторов с узкими люками, а также небольшое по размеру сложноеоборудование, например, микронизаторы и микрораспылители), и/или еслисуществуют ограничения процесса (например, обработка токсичных веществ).12.74 Следует использовать валидированные аналитические методы,достаточно чувствительные для обнаружения остатков или загрязнений.Предел обнаружения каждого аналитического метода должен быть достаточным для обнаружения определенного приемлемого уровня остатка или загрязнения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
