gmp (856747), страница 28
Текст из файла (страница 28)
Для метода следует установить достигаемый уровень извлечениявещества. Пределы содержания остатков должны быть практичными, достижимыми, проверяемыми и основываться на содержании наиболее вредногоостатка. Пределы можно устанавливать, основываясь на минимальном количестве АФИ или его наиболее вредного компонента, обладающего известнойфармакологической, токсикологической или физиологической активностью.12.75 Для тех процессов, при которых существует необходимость снижения общего количества микроорганизмов или эндотоксинов в АФИ, илидля других процессов, где может иметь значение такая контаминация (например, изготовление нестерильных АФИ, используемых для производствастерильных препаратов), исследование очистки/санитарной обработки оборудования следует проводить в отношении контаминации микроорганизмамии эндотоксинами.12.76 Процедуры очистки следует контролировать через соответствующие отрезки времени после валидации, чтобы убедиться, что эти проце-124дуры являются эффективными при их использовании во время рутинноготехнологического процесса.
Чистоту оборудования, когда это осуществимо,можно контролировать посредством проведения аналитических испытаний ивизуального осмотра. Визуальный осмотр может позволить обнаружить значительные скопления загрязнений на небольших участках, которые могутоказаться не обнаруженными иным способом при отборе проб и/или анализе.12.8 Валидация аналитических методов12.80 Если используемые аналитические методы не включены в соответствующую фармакопею или в другие признанные стандарты, то онидолжны пройти валидацию.
Пригодность всех используемых методов испытаний следует, тем не менее, проверять в реальных условиях применения идокументировать.12.81 Валидацию методов следует проводить с учетом характеристик,приведенных в руководствах ICH по валидации аналитических методов1 илиРуководстве по валидации методик анализа лекарственныхсредств, которое введено в РФ и рекомендовано к использованию Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развитияN. Объем проводимой аналитической валидации должен зависеть от цели анализа и стадии технологического процесса производства АФИ.12.82 До начала валидации аналитических методов следует рассмотреть вопрос о соответствующей квалификации аналитического оборудования.12.83 Следует вести полные протоколы любых изменений валидированного аналитического метода. Такие протоколы должны отражать причинуизменения и соответствующие данные для подтверждения того, что изменение приводит к результатам, которые столь же точны и надежны, как и результаты, полученные с помощью принятого метода.13 КОНТРОЛЬ ИЗМЕНЕНИЙ13.10 Следует разработать официальную систему контроля измененийдля оценки всех изменений, которые могут повлиять на изготовление и контроль промежуточной продукции и АФИ.13.11 Следует предусмотреть письменные методики для идентификации, документирования, соответствующей проверки и утверждения изменений в отношении сырья, спецификаций, аналитических методов, техническихсредств, вспомогательных систем, оборудования (включая компьютерное1Рекомендуется дополнительно пользоваться Руководством CPMP/ICH/381/95,объединяющим руководства ICH Q2A и Q2B, а также гармонизированным с ним Руководством по валидации методик анализа лекарственных средств (Москва, 2007) (см.
раздел«Нормативные ссылки»).125оборудование), стадий процесса, материалов для маркировки и упаковки, атакже компьютерного программного обеспечения.13.12 Любые предложения по изменениям, касающимся GMP, должныбыть составлены, проверены и утверждены соответствующими организационными подразделениями, а затем проверены и утверждены отделом (отделами) качества.13.13 Следует оценить возможное влияние предложенного измененияна качество промежуточной продукции или АФИ.
Процедура классификацииизменений может помочь в определении уровня испытаний, валидации и документации, требуемых для обоснования изменений, вносимых в валидированный процесс. Изменения могут быть классифицированы (например, каксущественные или несущественные) в зависимости от их характера и степени, а также влияния, которое они могут оказать на процесс.
Какие дополнительные испытания и исследования по валидации необходимы для обоснования таких изменений, следует определять на основании научного заключения.13.14 При внедрении утвержденных изменений следует принять меры,обеспечивающие пересмотр всех документов, связанных с изменениями.13.15 После внедрения изменения следует провести оценку первых серий, произведенных или испытанных после внесения этого изменения.13.16 Следует оценить возможность воздействия критических изменений на стабильность и, следовательно, на установленные даты повторныхиспытаний или даты истечения срока годности. При необходимости образцыпромежуточной продукции или АФИ, которые были произведены посредством измененного процесса, могут быть введены в программу ускоренногоизучения стабильности и/или включены в программу контроля стабильности.13.17 Следует проинформировать соответствующих производителейготовых лекарственных средств об изменениях в установленных технологических процедурах и процедурах контроля процесса, которые могут повлиятьна качество АФИ.14 ОТБРАКОВКА И ПОВТОРНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МАТЕРИАЛОВ14.1 Отбраковка14.10 Промежуточную продукцию и АФИ, которые не соответствуютустановленным спецификациям, следует четко идентифицировать как таковые и содержать в условиях карантина.
Такую промежуточную продукциюили АФИ можно подвергнуть повторной обработке или переработке, описанной ниже. Окончательное удаление отбракованных материалов должно бытьзапротоколировано.12614.2 Повторная обработка14.20 Повторное введение в процесс промежуточной продукции илиАФИ, включая продукцию, не соответствующую стандартам или спецификациям, и их повторная обработка путем повторения стадии кристаллизацииили других соответствующих этапов обработки химическими или физическими способами (например, дистилляция, фильтрация, хроматография, измельчение), являющихся частью установленного производственного процесса, обычно считается приемлемым.
Однако если повторная обработка используется для большинства серий, то ее следует включить в стандартныйпроизводственный процесс в качестве его части.14.21 Продолжение стадии процесса после того, как испытания с целью контроля в процессе производства показали, что стадия не завершена,считается частью нормального процесса, а не повторной обработкой.14.22 Введение вновь в процесс не прореагировавшего вещества и повторное проведение химической реакции считают повторной обработкой, если это не является частью установленного процесса. Такой повторной обработке должно предшествовать проведение тщательной оценки для гарантиитого, что это отрицательно не повлияет на качество промежуточной продукции или АФИ вследствие возможного образования побочных продуктов ивеществ, прореагировавших сверх установленной нормы.14.3 Переработка14.30 Прежде чем принять решение о переработке серий, не соответствующих установленным нормам или спецификациям, следует провести расследование причин такого несоответствия.14.31 Серии, подвергнутые переработке, должны быть объектом соответствующей оценки, испытаний, исследования стабильности, если для этогоесть основания, и документирования, чтобы показать, что переработаннаяпродукция по качеству эквивалентна продукции, произведенной посредствомпервоначального процесса.
Наиболее целесообразным подходом к валидациипроцедур переработки является сопутствующая валидация. Это позволяет составить протокол, чтобы определить процедуру переработки, порядок ееосуществления и ожидаемые результаты. Если переработке подлежит толькоодна серия, то может быть составлен письменный отчет, а серия разрешена квыпуску сразу после подтверждения ее приемлемости.14.32 Должны быть в наличии методики для сравнения профиля примесей каждой переработанной серии с профилями примесей серий, произведенных посредством установленного процесса. Если применяемые аналитические методы не позволяют адекватно охарактеризовать переработаннуюсерию, то следует воспользоваться дополнительными методами.14.4 Регенерация материалов и растворителей14.40 Регенерация (например, из маточной жидкости или фильтратов)127реактивов, промежуточной продукции или АФИ считается допустимой приусловии наличия утвержденных процедур регенерации и соответствия регенерированных материалов спецификациям, подходящим для их предполагаемого использования.14.41 Растворители могут быть регенерированы и повторно использованы в тех же или других процессах при условии, что процедуры регенерации контролируют и проверяют для обеспечения соответствия растворителейнеобходимым стандартам перед их повторным использованием или смешиванием с другими одобренными материалами.14.42 Свежие и регенерированные растворители и реактивы можнообъединять, если в ходе соответствующих испытаний показана их пригодность для всех производственных процессов, в которых они могут быть использованы.14.43 Использование регенерированных растворителей, маточныхжидкостей и других регенерированных материалов следует должным образом документировать.14.5 Возвраты14.50 Возвращенную промежуточную продукцию или возвращенныеАФИ следует идентифицировать как таковые и содержать в условиях карантина.14.51 Если условия хранения или транспортирования возвращеннойпромежуточной продукции или возвращенных АФИ до их возврата или в ходе возврата, или состояние их контейнеров (упаковки) вызывают сомненияотносительно их качества, то возвращенная промежуточная продукция иливозвращенный АФИ подлежат повторной обработке, переработке или уничтожению в зависимости от конкретной ситуации.14.52 Следует вести протоколы возвращенной промежуточной продукции или возвращенного АФИ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
