gmp (856747), страница 38
Текст из файла (страница 38)
Адекватность методик очистки и деконтаминации должнабыть валидирована.16 Оборудование, используемое для работы с живыми организмами,должно быть сконструировано так, чтобы поддерживать культуры в чистом виде; должна быть исключена контаминация от внешних источников во время работы.17 Системы трубопроводов, вентилей и вентиляционных фильтров необходимо конструировать надлежащим образом для облегчения очистки и стерилизации. Предпочтительно использование систем «очистка на месте» и «стерилизация на месте». Вентили на ферментационных сосудах должны быть приспособлены для полной стерилизации паром. Необходимо, чтобы воздушныефильтры были гидрофобными, а срок их службы был подтвержден валидацией.18 Первичную изоляцию следует конструировать и испытывать так, чтобы можно было продемонстрировать отсутствие риска утечки.19 Стоки, которые могут содержать патогенные микроорганизмы, необходимо эффективно обеззараживать.20 Из-за вариабельности биологических препаратов или процессов вовремя технологического процесса может возникнуть необходимость измерятьили взвешивать некоторые добавки или ингредиенты (например, буферы).
Вэтих случаях допускается хранение небольших запасов таких веществ в производственной зоне.Животные: помещения и уход121 Животных используют для производства большого количества биологических препаратов, например: полиомиелитной вакцины (обезьяны), змеиныхпротивоядий (лошади и козы), антирабических вакцин (кролики, мыши и хомяки) и сывороточного гонадотропина (лошади). Кроме того, животные могутбыть также использованы при контроле качества многих сывороток и вакцин,например: коклюшной вакцины (мыши), пирогенности (кролики),БЦЖ-вакцины (морские свинки).22 Помещения для животных, используемых при изготовлении и контроле биологических препаратов, должны быть отделены от зон производства иконтроля.
Состояние здоровья животных, из которых получают исходное сы1Приложение 2 к данному руководству не устанавливает общие требования к помещениям для животных, уходу и карантину. В ЕС такие общие требования определены в Директиве 86/609/EEC, а также в Директиве 2003/65/ЕС, которая дополняет Директиву86/609/EEC (см. раздел «Нормативные ссылки»). Рекомендуется выполнять требования, установленные в указанных директивах до принятия в РФ соответствующих нормативноправовых актов и нормативных документов.163рье, и тех, которых используют для контроля качества и испытаний на безопасность, необходимо контролировать и протоколировать.
Персонал, работающийв таких зонах, должен быть обеспечен специальной одеждой и средствами дляпереодевания. При использовании обезьян для изготовления или контроля качества биологических лекарственных средств необходимо учитывать особыетребования1.Документация23 При необходимости спецификации на биологическое исходное сырьедолжны быть дополнены документацией об источнике, происхождении, способе производства и применяемом контроле, особенно о микробиологическомконтроле.24 Как правило, должны быть спецификации на промежуточную продукцию и на нерасфасованные биологические лекарственные средства.Технологический процессИсходное сырье25 Источник, происхождение и пригодность исходного сырья должныбыть четко установлены.
Если необходимые испытания занимают много времени, то допускается начать обработку исходного сырья до получения результатов этих испытаний. В таких случаях выдача разрешения на выпуск готовойпродукции зависит от удовлетворительных результатов этих испытаний.26 Если требуется стерилизация исходного сырья, ее необходимо осуществлять, при возможности, термическим способом.
При необходимости дляинактивации биологических объектов также могут применяться и другие подходящие способы (например, облучение).Посевная культура и система банка клеток27 Чтобы предотвратить нежелательное изменение свойств, которое может быть результатом частых пересевов или многократных воспроизведений,производство биологических лекарственных средств, получаемых из микробных культур, клеточных культур или размножением в эмбрионах и животных,должно основываться на системе главной и рабочей посевных культур и/илибанках клеток.28 Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевной культурой или банком клеток и готовой продукцией должно быть постоянным и соответствовать регистрационному досье.
Масштабирование процесса не должноизменять это фундаментальное соотношение.29 Посевные культуры и банки клеток должны быть адекватно охарактеризованы и испытаны на наличие контаминантов. Их пригодность для использования должна быть впоследствии продемонстрирована стабильностью харак1Рекомендуется учитывать требования, изложенные в разделе 7 тридцать девятогодоклада Комитета экспертов ВОЗ по биологической стандартизации (серия технических докладов ВОЗ 786, 1989) (см. приложение «Библиография»).164теристик и качеством последующих серий продукции. Посевные культуры ибанки клеток необходимо создавать, хранить и использовать таким образом,чтобы свести к минимуму риск контаминации или изменения.30 Создание посевной культуры или банка клеток требуется осуществлять в контролируемой соответствующим образом окружающей среде для защиты посевной культуры или банка клеток и, при необходимости, работающегос ними персонала.
Во время создания посевной культуры или банка клеток недопускается одновременно работать в той же зоне или тем же сотрудникам сдругими живыми или инфицирующими объектами (например, вирусами, клеточными линиями или клеточными штаммами).31 Доказательство стабильности и воспроизводимости посевных культурили банков клеток необходимо документировать. Контейнеры для хранениядолжны быть герметично закрыты и четко маркированы; их следует содержатьпри соответствующей температуре.
Необходимо тщательно вести опись. Температуру хранения следует постоянно регистрировать в холодильных установках и должным образом контролировать в жидком азоте. Любое отклонение отустановленных пределов и любые предпринятые корректирующие действия необходимо протоколировать.32 Только уполномоченному на это персоналу разрешается работать сматериалом и эту работу следует выполнять под наблюдением ответственноголица. Допуск к хранящемуся материалу необходимо контролировать. Различные посевные культуры или банки клеток следует хранить таким образом, чтобы избежать путаницы или перекрестной контаминации. Желательно разделятьпосевные культуры и банки клеток и хранить части в разных местах, чтобы свести к минимуму риск их полной потери.33 Все контейнеры главного и рабочего банков клеток требуют одинакового обращения во время хранения.
Однажды взятый из хранения контейнер неследует возвращать в запас.Принципы работы34 Необходимо доказать, что питательная среда способна обеспечиватьрост.35 Добавление веществ или культур в ферментеры или другие сосуды, атакже отбор проб необходимо осуществлять в тщательно контролируемых условиях, чтобы обеспечить отсутствие контаминации. Следует убедиться, что вовремя добавления или отбора проб сосуды соединены правильно.36 Центрифугирование и смешивание препаратов может приводить к образованию аэрозолей, поэтому необходима изоляция таких действий во избежание переноса живых микроорганизмов.37 Если возможно, среду следует стерилизовать на месте.
При возможности, следует использовать находящиеся на линии стерилизующие фильтры дляобычного добавления в ферментеры газов, сред, кислот или щелочей, пеногасителей и т.д.16538 Должно быть уделено особое внимание валидации любого необходимого процесса удаления или инактивации вирусов1.39 Если инактивация вирусов или процесс удаления выполняются вовремя производства, необходимо принимать меры во избежание риска повторной контаминации обработанных препаратов еще необработанными препаратами.40 Для хроматографии используется самое разнообразное оборудование;как правило, такое оборудование должно быть специально предназначено дляочистки одного препарата и его следует подвергать стерилизации или санитарной обработке между изготовлением серий.
Использование одного и того жеоборудования на различных стадиях технологического процесса не допустимо.Должны быть установлены критерии приемлемости, срок использования и метод санитарной обработки или стерилизации колонок.Контроль качества41 Контроль в процессе производства играет особенно важную роль вобеспечении постоянства качества биологических лекарственных средств.
Тевиды контроля, которые являются критическими для качества (например, контроль удаления вирусов), но которые невозможно осуществить по отношению кготовой продукции, следует выполнять на соответствующей стадии технологического процесса.42 Может быть необходимо сохранение образцов промежуточной продукции в достаточных количествах и при соответствующих условиях хранения,позволяющих повторить контроль серии или подтвердить его результаты.43 Для определенных технологических процессов, например, ферментации, необходим постоянный контроль. Данные такого контроля должны составлять часть протокола серии.44 При использовании непрерывной культуры особое внимание следуетуделять требованиям контроля качества, вытекающим из данного способа изготовления.1Рекомендуется пользоваться соответствующими руководствами ICH и CPMP побиотехнологии до принятия в РФ гармонизированных с ними нормативных документов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
