gmp (856747), страница 36
Текст из файла (страница 36)
Все части загрузки должны находиться в контакте со стерилизующим агентом при необходимой температуре на протяжениинеобходимого времени.96 Необходимо обеспечить, чтобы для стерилизации применялся пар надлежащего качества, не содержащий такого количества примесей, которое моглобы вызывать контаминацию продукции или оборудования.Сухой жар97 Применяемый процесс стерилизации сухим жаром должен предусматривать циркуляцию воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давления для предотвращения поступления в нее нестерильного воздуха.
Весь подаваемый воздух должен быть пропущен через фильтры НЕРА. Если этот процесспредназначен также для устранения пирогенов, то, как часть валидации, должныбыть проведены испытания с преднамеренным использованием эндотоксинов.Стерилизация облучением98 Стерилизация облучением используется, главным образом, для стерилизации чувствительных к нагреванию материалов и продукции.
Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к излучению, следовательно, этот метод допустим только тогда, когда было экспериментально подтверждено отсутствие вредного влияния на продукцию. Ультрафиолетовое облучение, как правило, не является приемлемым способом стерилизации.99 Во время процесса стерилизации необходимо измерять дозу излучения. Для этих целей целесообразно использовать дозиметры, показания которых не зависят от интенсивности излучения, но обеспечивают количественнуюрегистрацию дозы излучения, поглощенную стерилизуемой продукцией.
До-155зиметры должны быть размещены среди загрузки в достаточном количестве ина достаточно близком расстоянии друг от друга, чтобы гарантировать наличиедозиметров во всех местах, подвергаемых облучению. Пластмассовые дозиметры следует применять лишь в пределах срока действия их калибровки. Показания дозиметров необходимо снимать на протяжении короткого отрезка временипо окончании облучения.100 Для дополнительного контроля могут быть использованы биологические индикаторы.101 Процедуры валидации должны гарантировать, что учтено влияниеразной плотности укладок.102 Процедуры обращения с материалами должны предотвращать путаницу между облученными и необлученными материалами.
На каждой упаковкетакже должен быть чувствительный к излучению цветовой индикатор для того,чтобы отличить облученные упаковки от необлученных.103 Общая доза излучения должна быть дана на протяжении определенного короткого промежутка времени.Стерилизация оксидом этилена104 Этот метод может быть использован только тогда, когда невозможноиспользование другого способа. Во время валидации процесса должно быть доказано, что отсутствует повреждающее влияние на продукцию, а предусмотренные для дегазации условия и время таковы, что количество остаточного газаи продуктов реакции будет находиться в установленных пределах, приемлемыхдля данного типа продукции или материала.105 Существенное значение имеет непосредственный контакт между газом и микробными клетками; необходимо принять меры предосторожности, которые устраняют возможность проникновения микробов в материал, такой каккристаллы или сухой белок.
Тип и количество упаковочных материалов могутсущественно повлиять на процесс.106 Перед обработкой газом должно быть обеспечено соответствие влажности и температуры материалов требованиям процесса. Необходимое для этого время следует привести в соответствие с противоположным требованием –свести к минимуму время перед стерилизацией.107 Каждый цикл стерилизации следует контролировать с помощью соответствующих биологических индикаторов, необходимое количество которыхдолжно быть равномерно распределено по всей загрузке.
Полученная при этоминформация должна составлять часть протокола серии.108 Для каждого цикла стерилизации должны быть составлены протоколы с указанием времени полного завершения цикла, давления, температуры ивлажности в камере во время процесса, а также концентрации и общего количества использованного газа. Давление и температуру следует регистрировать напротяжении всего цикла на диаграмме. Этот (эти) протокол(ы) должен(ны) составлять часть протокола серии.156109 Загрузку после стерилизации следует хранить под контролем в условиях вентиляции, чтобы обеспечить снижение до установленного предела содержания остаточного газа и продуктов реакции.
Этот процесс должен пройтивалидацию.Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть простерилизованы в окончательной первичной упаковке110 Если возможна стерилизация в окончательной первичной упаковке,то одна фильтрация не может рассматриваться как достаточный способ. Принимая во внимание имеющиеся в распоряжении методы, следует отдавать преимущество стерилизации паром. Если продукция не может быть простерилизована в окончательной первичной упаковке, то растворы или жидкости могутбыть профильтрованы через стерильный фильтр с номинальным размером пор0,22 мкм (или менее) или через фильтр с аналогичной способностью задерживать микроорганизмы в предварительно простерилизованные контейнеры (первичные упаковки).
Такие фильтры могут удалять большинство бактерий иплесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. Поэтому должна бытьрассмотрена возможность дополнения процесса фильтрации термической обработкой определенной степени.111 В результате того, что при стерилизующей фильтрации по сравнениюс другими процессами стерилизации существует потенциальный дополнительный риск, непосредственно перед фасовкой может быть целесообразная втораяфильтрация через дополнительный стерилизующий фильтр, задерживающиймикроорганизмы. Последнюю стерилизующую фильтрацию необходимо осуществлять как можно ближе к месту фасовки.112 Способность фильтров отделять волокна должна быть минимальной.113 Целость стерилизующего фильтра должна быть проверена передприменением и подтверждена сразу же после использования соответствующимметодом, таким как испытание на возникновение точечных пузырьков, диффузионного потока или испытанием под давлением.
При валидации следует установить время, необходимое для фильтрации известного объема нерасфасованного раствора, и разницу в давлении по разные стороны фильтра; любые существенные отклонения от этих параметров во время рутинного производстваследует записывать и исследовать. Результаты таких проверок должны бытьвнесены в протокол серии. Целость критических газовых и воздушных вентиляционных фильтров необходимо подтверждать после использования.
Целостьдругих фильтров необходимо подтверждать через соответствующие промежутки времени.114 Один и тот же фильтр не следует использовать на протяжении болеечем одного рабочего дня за исключением случаев, когда более длительное использование прошло валидацию.115 Фильтр не должен влиять на продукцию путем удерживания ее ингредиентов или выделения в нее веществ.157Окончание процесса производства стерильной продукции1116 Частично закупоренные флаконы с лиофилизированной продукциейследует обрабатывать в условиях класса А на протяжении всего времени покане будет полностью вставлена пробка.117 Контейнеры (первичные упаковки) должны быть укупорены соответствующими способами, которые прошли валидацию.
Контейнеры, закрытые запайкой, например, стеклянные или пластмассовые ампулы, в 100 % случаев необходимо испытывать на целость. Образцы других первичных упаковок следует проверять на целость согласно соответствующим методикам.118 Система укупорки контейнера в случае флаконов, заполняемых васептических условиях, не является целостной до тех пор, пока алюминиеваякрышка не будет обжата на закупоренном пробкой флаконе. То есть, обжимкрышки необходимо осуществлять сразу, насколько это возможно, после укупорки пробкой.119 Поскольку оборудование, используемое для обжима крышек на флаконах, может быть источником большого количества невидимых частиц, егоследует располагать как отдельную позицию, которая оборудована адекватнойсистемой вытяжной вентиляции.120 Обжим крышек на флаконах можно осуществлять в асептических условиях с применением простерилизованных крышек или в условиях чистогопомещения вне асептической зоны.
Если принят последний подход, флаконыдолжны быть защищены путем пребывания в условиях класса А, пока не покинут асептическую зону, и в дальнейшем закупоренные пробками флаконыдолжны быть защищены путем подачи чистого воздуха класса А, пока на нихне будут обжаты крышки.121 Флаконы без пробок, или в которых пробки смещены, следует удалить до обжима крышек. Если при обжиме крышек необходимо вмешательствочеловека, следует использовать соответствующую технологию для предотвращения непосредственного контакта с флаконами и минимизации микробнойконтаминации.122 Для обеспечения необходимых условий и сведения к минимуму непосредственного вмешательства человека в операцию обжима крышек можетбыть целесообразным использование ограничивающих доступ барьеров и изоляторов.123 Контейнеры (первичные упаковки), закупоренные под вакуумом, необходимо проверять на сохранение вакуума после соответствующего, заранееопределенного промежутка времени.124 Заполненные контейнеры (первичные упаковки) с продукцией дляпарентерального введения необходимо контролировать поштучно на посторонние включения или другие дефекты.
Если контроль проводится визуально, тоего следует осуществлять при соответствующих и контролируемых условиях1Положения об укупоривании флаконов с лиофилизированной продукцией в ЕС планируется ввести в действие с 01 марта 2009 г. с условием их внедрения до 01 марта 2010 г.158освещения и фона. Операторы, осуществляющие контроль, должны регулярнопроходить проверку зрения при необходимости в очках; при выполнении такого вида контроля следует предоставлять частые перерывы. Если используютсядругие методы контроля, то процесс должен пройти валидацию, а эксплуатационные качества оборудования необходимо периодически проверять. Результатынеобходимо протоколировать.Контроль качества125 Испытание готовой продукции на стерильность необходимо рассматривать только как завершающий этап в серии контрольных мероприятий, гарантирующих стерильность.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
