gmp (856747), страница 19
Текст из файла (страница 19)
При необходимости может быть проведен независимый аудит экспертами сторонних организаций.9.3 Проведение всех самоинспекций следует протоколировать. Отчетыдолжны содержать все наблюдения, сделанные во время инспекций и при необходимости предложения предупреждающихN и корректирующих действий. Также должны быть составлены официальные отчеты о действиях,предпринятых вследствие инспекций.86Часть 2ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ДЕЙСТВУЮЩИМ ВЕЩЕСТВАМ,ИСПОЛЬЗУЕМЫМ В КАЧЕСТВЕ ИСХОДНОГО СЫРЬЯ1 ВВЕДЕНИЕРуководство по надлежащей производственной практике активныхфармацевтических ингредиентов было опубликовано в ноябре 2000 года вкачестве дополнения 18 к Руководству по GMP ЕС как свидетельство принятия в ЕС документа ICH Q7A. Оно применялось производителями и инспекторатами по GMP на добровольной основе. Статья 46(f) Директивы2001/83/ЕС с поправками, внесенными Директивой 2004/27/ЕС, содержит новые обязанности владельцев торговых лицензий использовать в качестве исходного сырья только те действующие вещества, которые были произведеныс соблюдением надлежащей производственной практики.
Далее директивыустанавливают, что принципы надлежащей производственной практики длядействующих веществ должны быть приняты как детальные правила. Страны-участницы согласились, что текст прежнего приложения 18 должен бытьосновой детальных правил для создания части 2 Руководства по GMP ЕС.1.1 ЦельНазначение правил, изложенных в части 2, связано с предоставлениемруководящих указаний относительно надлежащей производственной практики (GMP) при производстве действующих веществ с соответствующей системой управления качеством.
Часть 2 данного руководства также предназначена для помощи в обеспечении качества и чистоты действующих веществ всоответствии с выдвигаемыми к ним требованиями.В части 2 данного руководства под термином «производство» понимают все операции по получению материалов, изготовлению, упаковке, переупаковке, маркировке, перемаркировке, контролю качества, выдаче разрешения на выпуск, хранению и распределению действующих веществ, а такжепо соответствующим контролям. Положения части 2 данного руководстваявляется рекомендациями, которые необходимо выполнять, если не доказано,что они непригодны, модифицированы в любых соответствующих дополнениях к данному руководству по GMP или заменены альтернативными решениями, обеспечивающими, по меньшей мере, эквивалентный уровень обеспечения качества.Данное руководство по GMP в целом не распространяется на вопросыохраны труда персонала, занятого в производстве, а также не затрагивает вопросов защиты окружающей природной среды.
Контроль, осуществляемый вэтом случае, является непосредственной обязанностью производителя и регламентируется в других областях законодательства.Часть 2 данного руководства не предназначена определять требованияк регистрации или изменять фармакопейные требования. Она не затрагиваетправ компетентных уполномоченных органов устанавливать особенные тре-87бования к регистрации/представлению заявок на регистрацию относительнодействующих веществ в контексте получения регистрационных удостоверений/лицензий на производство.
Все обязательства, содержащиеся в регистрационных документах, должны быть выполнены.1.2 Пояснения относительно области примененияЧасть 2 данного руководства применяется к производству действующих веществ, используемых в составе лекарственных препаратов для человека. Она применяется к производству стерильных действующих веществтолько до момента, непосредственно предшествующего их стерилизации.Процесс стерилизации и обработка стерильных действующих веществ васептических условиях не входят в область действия части 2 данного руководства, но эти операции следует проводить в соответствии с принципами иправилами GMP1, изложенными в части 1 данного руководства, а также вприложении 1.Часть 2 данного руководства не распространяется на цельную донорскую кровь и плазму, поскольку требования по взятию и испытанию кровиизложены детально в Директиве 2002/98/ЕС и технических требованиях, которые дополняют эту директиву.
Однако часть 2 данного руководства распространяется на действующие вещества, получаемые с использованием донорской крови или плазмы в качестве исходного сырья. Правила части 2 нераспространяются на лекарственные средства в упаковке «ангро» (bulkрасkaged medicinal products). Они применяются ко всем другим исходнымдействующим веществам, которые являются объектом каких-либо ограничений, описанных в приложениях к этому руководству по GMP, в частности, вприложениях 2, 3, 6 и 7, где содержатся дополнительные правила для определенных видов действующих веществ.
Приложения в последующем будутпересмотрены, но до тех пор, пока не будет завершен пересмотр, производители могут выбирать либо пользоваться частью 1 относительно основныхтребований и соответствующими приложениями для препаратов, которыевходят в сферу действия этих приложений, либо уже применять часть 2.Раздел 19 части 2 содержит правила, которые касаются только производства действующих веществ, используемых при производстве исследуемых лекарственных препаратов.
Однако следует отметить, что в данном случае несмотря на наличие таких рекомендаций, законодательство РФ не требует их обязательного соблюдения2.«Исходное сырье для производства действующего вещества» – это исходное сырье, промежуточная продукция или действующее вещество, которые используют для изготовления действующего вещества и которые какважный фрагмент вводят в структуру действующего вещества.
Исходное сырье для производства действующего вещества может быть товаром – вещест1В ЕС принципы и правила GMP лекарственных средств для человека установленыДирективой 2003/94/ЕС.2То же касается законодательства ЕС.88вом, закупленным по контракту либо торговому соглашению у одного илинескольких поставщиков, либо может производиться самостоятельно. Исходное сырье, как правило, имеет конкретные химические свойства и структуру.Производителю следует разработать и в документальной форме обосновать определение момента, с которого начинается изготовление действующего вещества.
Для процессов синтеза таким моментом является введение в технологический процесс «исходного сырья для производства действующего вещества». Для других процессов (например, ферментации, экстракции, очистки и тому подобное) такое обоснование следует разрабатывать для каждого конкретного случая. В таблице 1 приведены руководящиеуказания относительно момента, когда обычно вводят в процесс исходноесырье для производства действующего вещества. Согласно этому, начиная стакого момента, к стадиям производства промежуточной продукции и/илидействующего вещества следует применять соответствующие правила GMP.Это касается и валидации критических стадий процесса, влияющих на качество действующего вещества. Однако следует отметить, что факт выборапроизводителем определенной стадии, подлежащей валидации, не обязательно означает, что эта стадия является критической. Руководящие указания, приведенные в части 2 данного руководства, как правило, следует применять относительно тех стадий, которые в таблице 1 выделены серым цветом.
Это не означает, что следует выполнять все приведенные в таблице 1стадии. Жесткость правил GMP при производстве действующего веществаследует повышать по мере продвижения процесса от начальных стадийпроизводства к завершающим стадиям, очистке и упаковке. Обработку действующих веществ с помощью физических методов, таких, как грануляция,нанесение покрытия или физических методов изменения размеров частиц(например, измельчение, микронизация) следует проводить в соответствии стребованиями части 2 данного руководства. Часть 2 данного руководства поGMP не применяется к стадиям, которые предшествуют введению веществ,определенных как «исходное сырье для производства действующего вещества».В контексте части 2 данного руководства часто используют термин«активный фармацевтический ингредиент (АФИ)» («Active PharmaceuticalIngredient (АРI)»), который следует рассматривать как взаимозаменяемый стермином «действующее вещество» («Active Substance»).
Термины, употребленные в части 2 данного руководства, и определения обозначенных ими понятий (которые приведены в п. 2 раздела «Термины и определения понятий»)следует применять только в контексте части 2 данного руководства. Для некоторых таких же терминов, употребленных в части 1 данного руководства иприложениях к нему, приведены определения в п. 1 раздела «Термины и определения понятий», следовательно, их следует применять только в контексте части 1 данного руководства и приложений.89Таблица 1 – Применение части 2 данного руководства к производству АФИТиппроизводстваПрименение части 2 данного руководства на стадиях(выделено серым цветом) производства данного типаХимическоепроизводствоПроизводствоисходногосырья дляАФИАФИ, получаемые из сырья животногопроисхожденияАФИ, экстрагированные израстительногосырьяРастительныеэкстракты, используемые вкачестве АФИАФИ, состоящие из истолченных илиизмельченныхв порошок растенийБиотехнология:ферментация/культивирование клеток«Классическая» ферментация для производства АФИСбор органов, биологическойжидкости илитканиСбор растенийСбор растенийВведение впроцесс исходного сырья для производстваАФИРезка, перемешиваниеи/или первичная обработкаРезка и первичная экстракция (экстракции)Резка и первичная экстракцияПроизводствопромежуточнойпродукцииВыделениеи очищениеОбработкафизическимиметодами иупаковкаВведение в процесс исходногосырья для производства АФИВыделениеи очищениеОбработкафизическимиметодами иупаковкаВведение в процесс исходногосырья для производства АФИВыделениеи очищениеОбработкафизическимиметодами иупаковкаОбработкафизическимиметодами иупаковкаОбработкафизическимиметодами иупаковкаПоследующая экстракцияСбор растений и/или ихвыращиваниеи сбор урожаяРезка или измельчениеСозданиеглавного ирабочего банка клетокСозданиебанка клетокСодержаниерабочегобанка клетокКультивирование клеток и/илиферментацияВыделениеи очищениеСодержаниебанка клетокВведение клетокв ферментациюВыделениеи очищениеОбработкафизическимиметодами иупаковкаОбработкафизическимиметодами иупаковкаПовышение требований GMP2 УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ2.1 Принципы2.10 Обеспечение качества должно быть обязанностью всех лиц, занятых в производстве.2.11 Каждый производитель должен разработать, документальнооформить и внедрить эффективную систему управления качеством при активном участии руководящего и соответствующего производственного персонала.2.12 Система управления качеством должна охватывать организационную структуру, процедуры, процессы и ресурсы, а также деятельность, необходимую для обеспечения уверенности в том, что АФИ будет отвечать требованиям соответствующих спецификаций в отношении качества и чистоты.90документально все виды деятельности,Следует определить и оформитьимеющие отношение к качеству.2.13 Необходимо иметь независимый(ые) от производственного отделаотдел (отделы) качества, который(ые) выполняет(ют) функции как обеспечения качества, так и контроля качества.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
