Тимин О.А. Лекции по общей биохимии2020 (832729), страница 60
Текст из файла (страница 60)
Количество железа в организме поддерживаетсяна одном уровне тремя основными путями:1. Регуляция всасывания в кишечнике.2. Поддержание рециркуляции железа эритроцитов.Обмен железа3203. Система IRE/IRP, позволяющая каждой клетке регулировать количество потребляемого железа.Функции гепсидинаСреди белков-регуляторов обмена железа к настоящему времени наиболее хорошо изучен гепсидин, олигопептид из 25 аминокислот. Гепсидин синтезируется в печени при достаточном количестве железа в гепатоците или под действием цитокинов.Действие гепсидина заключается в снижении активности белка ферропортина, отвечающего за выход ионов железа из клетки в кровь:1. В энтероците действие гепсидина приводит к тому, что большая часть железа остается вклетке, запасается в ферритине и теряется при слущивании кишечного эпителия.2.
При действии гепсидина на макрофаг происходит задержка железа внутри макрофага.Являясь белком острой фазы, гепсидин повышается при любых воспалительных процессах, протекающих в организме, и при бактериальных инфекциях. Повышение его продукциипроисходит под влиянием провоспалительных цитокинов, наиболее эффективным из которыхявляется интерлейкин-6. Образующийся избыточный гепсидин, уровень которого может повышаться в сотни раз, связывается с ферропортином и вызывает его лизосомальную деградацию. Это блокирует выход железа из макрофагов и энтероцитов, вызывая гипоферремию. Недостаток железа в крови снижает его использование для эритропоэза – развивается "анемиявоспаления".Система IRE/IRPСистема IRE/IRP (англ. iron-responsive–element – железочувствительный элемент;iron-responsive element-binding proteins – белок, связывающий железочувствительный элемент) обеспечивает регуляцию:o синтеза рецепторов к трансферрину,o синтеза ферритина.Молекулы IRP способны связываться с участком IRE на матричных РНК двух белков –рецептора трансферрина и ферритина.
При сниженной концентрации железа в клетке белокIRP активный, при высоком содержании – образуется комплекс IRP+Fe и белок инактивируется.biokhimija.ruТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2020г)321Присоединение активного IRP к 3'-концу мРНК рецептора трансферрина (при низкомуровне железа) защищает мРНК от разрушения 3'-РНКазами и, как следствие, она существуетдольше, образуется больше рецепторов, связывается больше холотрансферрина и повышаетсяпоток железа в клетки.Присоединение активного IRP к 5'-концу мРНК ферритина (при низком уровне железа)не позволяет ей участвовать в процессе трансляции и синтезе новых молекул ферритина. Когда концентрация железа в клетке возрастает, оно присоединяется к IRP и снижает его сродство к матричной РНК. Конечным результатом является увеличение синтеза молекул ферритина, депонирующего железо.В ЫВ Е Д ЕН И ЕoooooВ сутки обычные потери железа составляют 1-2 мг и происходят несколькими путями:с желчьювместе со слущивающимся эпителием ЖКТ,десквамация кожи,у женщин детородного возраста – от 14 до 140 мг/месяц,выпадение волос, срезание ногтей.Н АР У Ш Е Н И Е О Б М Е Н А Ж Е Л Е З АИзбыток железаСуществует аутосомно-рецессивное заболевание гемохроматоз, связанное с нарушением гепсидиновой регуляции и избыточным всасыванием железа в кишечнике.
В результатежелезо накапливается в органах и тканях: печени, поджелудочной железе, миокарде, селезенке, коже, эндокринных железах и др. Общее содержание железа в организме достигает20-60 г при норме 2-4 г. Постепенно развиваются цирроз печени, кардиомиопатии, сахарныйдиабет 1 типа, артрит.Обмен железа322ЖелезодефицитПри недостаточности железа в организме мобилизация резервов происходит в следующем порядке:o железо из депо (ферритин),o затем в клетках (кроме эритроидных) снижается количество гемопротеинов до жизнеспособного минимума,o далее истощаются запасы сывороточного железа (холотрансферрин),o в последнюю очередь страдает синтез гемоглобина.Таким образом, железодефицитная анемия является проявлением крайнего дефицитажелеза, и нормальная концентрация гемоглобина крови не должна быть критерием обеспеченности организма железом.ПричиныПричинами железодефицита являются недостаток его в пище, заболевания ЖКТ со снижением всасывания (гастриты), потери железа с кровью при менструальных, кишечных илииных кровотечениях.
У новорожденных и грудных детей недостаток железа связан в первуюочередь с недополучением его при внутриутробном развитии, и также в связи с ускореннымростом в первый год жизни (физиологическая анемия).СимптомыНедостаточный синтез цитохромов, железосодержащих белков и нарушение доставкикислорода к тканям (при снижении содержания гемоглобина) вызывает ряд специфических инеспецифических симптомов:o ухудшение внимания и памяти у детей и взрослых,o уплощение, неровность и ломкость ногтей, появление исчерченности, белых пятен и полосок на ногтях,o выпадающий и секущийся волос,o поражение эпителия, проявляющееся в сухости и трещинах кожи рук и ног,o неинфекционный ларингофаринготрахеит (гиперемия и охриплость), что дезориентируетврача,o мышечная слабость:- общая утомляемость,- недостаточное сокращение сфинктеров мочевого пузыря, при этом характерным признаком является выделение нескольких капель мочи при резком кашле, смехе, чихании,- недостаточное сокращение кардиального сфинктера пищевода, что позволяет забрасываться соляной кислоте в пищевод и вызывать изжогу,o атрофический гастрит – может быть как причиной, так и следствием железодефицита,половина больных гастритом имеет недостаток железа,o обострение ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний, так как усиливает гипоэнергетическое состояние клеток (снижение содержания цитохромов в миокардиоцитах),o извращение обонятельных предпочтений – нравится запах краски, бензина, выхлопныхгазов, резины, мочи,o извращение вкусовых предпочтений – больные едят мел, штукатурку, уголь, песок, мясной фарш, лед.ГЕМ О ПР О Т ЕИН Ы .
О БМ ЕН Г ЕМ АГемопротеины являются подвидом хромопротеинов и подразделяются на неферментативные белки и ферменты:o гемоглобин (82% общего количества гема организма) локализован в эритроцитах и клетках костного мозга,o миоглобин скелетных мышц и миокарда (17%),o ферменты – ферменты дыхательной цепи, P450, цитохромоксидаза, гомогентизатоксидаза, пероксидаза, миелопероксидаза, каталаза, тиреопероксидаза и т.д. – менее 1%.СТРОЕНИЕ И СИНТЕЗ ГЕ М АГем – структура, включающая в себя порфириновоекольцо (состоящее из 4 пиррольных колец) и иона Fe2+. Железо связывается с порфириновым кольцом двумя координационными и двумя ковалентными связями.Синтез гема в основном идет в предшественникахэритроцитов, в клетках печени, почек, слизистой кишечника, в меньшем количестве в остальных тканях.Первая реакция синтеза с участием -аминолевулинат-синтазы ( - греч.
"дельта") происходит в митохондриях.Гемопротеины. Обмен гема324Следующая реакция при участии аминолевулинатдегидратазы протекает в цитозоле.После синтеза порфобилиногена четыре его молекулы конденсируются в гидроксиметилбилан, который далее превращается в уропорфириноген типа I и уропорфириноген типаIII. В синтезе обоих видов порфиринов принимает участие уропорфириноген I–синтаза, вобразовании уропорфириногена III дополнительно принимает участие фермент уропорфириноген III–косинтаза.Далее уропорфириногены превращаются в соответствующие копропорфириногены.
Копропорфириноген III возврашается в митохондрии и окисляется в протопорфириноген IX идалее в протопорфирин IX. Последний после связывания с железом образует гем, реакциюкатализирует феррохелатаза (гемсинтаза).РЕГУЛЯЦ ИЯСИНТ ЕЗ А ГЕ МАСкорость синтеза глобиновых цепей зависит от наличия гема, он ускоряет биосинтез"своих" белков.Основным регуляторным ферментом синтеза гема является аминолевулинатсинтаза.Гем после взаимодействия с молекулой белка-репрессора формирует активный репрессорныйкомплекс, связывается с ДНК и подавляет транскрипцию, мРНК для фермента не образуетсяи синтез фермента прекращается.
Также имеется отрицательный аллостерический эффектгема на фермент.С другой стороны, достаточное количество ионов железа оказывает положительный эффект при синтезе молекулы аминолевулинатсинтазы. В клетке имеется особый железосвязывающий белок, который в отсутствии ионов железа обладает сродством к мРНК ферментаи блокирует ее трансляцию в рибосоме, т.е. синтез белковой цепи. При наличии ионов железаони связываются с этим железосвязывающим белком, образуя с ним неактивный комплекс иэто инициирует синтез фермента.biokhimija.ruТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2020г)325Положительным модулятором этого же фермента служит внутриклеточная гипоксия,которая в эритропоэтических тканях индуцирует синтез фермента.В печени повышению активности аминолевулинатсинтазы способствуют соединения,усиливающие работу микросомальной системы окисления (жирорастворимые токсины, стероиды) – при этом возрастает потребление гема для образования цитохрома Р450, что снижаетвнутриклеточную концентрацию свободного гема.
В результате происходит дерепрессия синтеза фермента.МИОГЛОБИНМиоглобин является одиночной полипептидной цепью, состоит из 153 аминокислот с молекулярной массой 17 кДа и по структуре сходен с β-цепьюгемоглобина. Белок локализован в мышечной ткани.Миоглобин обладает более высоким сродством ккислороду по сравнению с гемоглобином. Это свойство обусловливает функцию миоглобина – депонирование кислорода в мышечной клетке и использование его только при значительном уменьшении парциального давления О2 в мышце (до 1-2 мм рт.ст).Кривые насыщения кислородом показывают отличия миоглобина и гемоглобина:o одно и то же 50%-е насыщение достигается присовершенно разных концентрациях кислорода –около 26 мм рт.ст.
для гемоглобина и 5 мм рт.ст.для миоглобина,o при парциальном давлении кислорода от 26 до40 мм рт.ст. (в тканях) гемоглобин насыщен на50-80%, тогда как миоглобин – почти на 100%.Гемопротеины. Обмен гема326Таким образом, миоглобин остается оксигенированным до того момента, пока количество кислорода в клетке не снизится до предельных величин. Только после этого начинаетсяотдача кислорода для реакций метаболизма.ГЕМОГЛОБИНСТРОЕНИЕГЕ МОГ ЛОБ ИН АГемоглобин представляет собой белок, включающий 4 гемсодержащие белковые субъединицы. Протомеры соединяются друг с другом благодаря образованию гидрофобных, ионных, водородных связей.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
