Тимин О.А. Лекции по общей биохимии2020 (832729), страница 61
Текст из файла (страница 61)
При этом они взаимодействуют не произвольно, а определеннымучастком – контактной поверхностью. Этот процесс высокоспецифичен, контакт происходитодновременно в десятках точек по принципу комплементарности. Взаимодействие осуществляют разноименно заряженные группы, гидрофобные участки, неровности на поверхности белка.Белковые субъединицы в нормальном гемоглобине могут быть представлены различными типами полипептидных цепей: α ("альфа"), β ("бета"), ε("'эпсилон"), ("гамма"), ("дельта"), ("кси"). В состав молекулы гемоглобина входят по две цепи двухразных типов.Гем соединяется с белковой субъединицей, вопервых, через остаток гистидина координационнойсвязью железа, во-вторых, через гидрофобные связипиррольных колец и гидрофобных аминокислот. Гем располагается как бы "в кармане" своейцепи и формируется гемсодержащий протомер.НОР МАЛЬ НЫЕИ П АТ О Л О Г И Ч Е С К ИЕФОР МЫ ГЕ МОГ ЛОБ ИН АooooooНормальные формыСуществует несколько нормальных вариантов гемоглобина:HbР – примитивный гемоглобин, содержит 2- и 2-цепи, встречается в эмбрионе между7-12 неделями жизни,HbF – фетальный гемоглобин, содержит 2α и 2-цепи, появляется через 12 недель внутриутробного развития и является основным после 3 месяцев,HbA – гемоглобин взрослых, доля составляет 98%, содержит 2α и 2β-цепи, у плода появляется через 3 месяца жизни и к рождению составляет 80% всего гемоглобина,HbA2 – гемоглобин взрослых, доля составляет 2%, содержит 2α и 2-цепи,HbO2 – оксигемоглобин, образуется при связывании кислорода в легких, в легочных венах его 94-98% от всего количества гемоглобина,HbCO2 – карбогемоглобин, образуется при связывании углекислого газа в тканях, в венозной крови составляет 15-20% от всего количества гемоглобина.Патологические формыHbS – гемоглобин серповидно-клеточной анемии.
При этом нарушении в ДНК в результате точковой мутации триплет ЦТТ заменен на триплет ЦАТ, что влечет за собой включениев 6-м положении β-цепи вместо глутамата аминокислоты валина. Изменение свойств β-цепивлечет изменение свойств всей молекулы и формирование на поверхности гемоглобина "липкого" участка. При дезоксигенации гемоглобина участок "раскрывается" и связывает одну мо-biokhimija.ruТимин О.А.
Лекции по общей биохимии (2020г)327лекулу гемоглобина S с другими подобными. Результатом является полимеризация гемоглобиновых молекул и образование крупных белковых тяжей, вызывающих деформацию эритроцита и при прохождении капилляров гемолиз.MetHb – метгемоглобин, форма гемоглобина, включающая трехвалентный ион железавместо двухвалентного. Такая форма образуется спонтанно, но обычно ферментативныхмощностей клетки хватает на его восстановление.
При использовании сульфаниламидов, употреблении нитрита натрия и нитратов пищевых продуктов, при недостаточности аскорбиновой кислоты ускоряется переход Fe2+ в Fe3+. Образующийся metHb не способен связывать кислород и возникает гипоксия тканей. Для восстановления ионов железа в клинике используютаскорбиновую кислоту и метиленовую синь.Hb-CO – карбоксигемоглобин, образуется при наличии СО (угарный газ) во вдыхаемомвоздухе.
Он постоянно присутствует в крови в малых концентрациях, но его доля может колебаться от условий и образа жизни.HbA1С – гликозилированный гемоглобин. Концентрация его нарастает при хроническойгипергликемии и является хорошим скрининговым показателем уровня глюкозы крови за длительный период времени.РЕГУЛЯЦ ИЯПР ИСОЕД ИНЕ НИЯ КИСЛОРОД АК ГЕ МОГ ЛОБ ИНУКооперативное взаимодействиеВзаимовлияние протомеров олигомерного белка друг на друга называется кооперативное взаимодействие.В легких такое взаимодействие субъединиц гемоглобина повышает его сродство к кислороду и ускоряет присоединение кислорода в 300 раз.
В тканях идет обратный процесс, сродство снижается и ускорение отдачи кислорода также 300-кратное.Объясняется такой феномен тем, что в легких при присоединении первой молекулы кислорода к железу (за счет 6-й координационной связи) атом железа втягивается в плоскостьГемопротеины.
Обмен гема328гема, кислород остается вне плоскости. Это вызывает перемещение участка белковой цепи иизменение конформации первого протомера. Такой измененный протомер влияет на другиесубъединицы и облегчает связывание кислорода со второй субъединицей. Это меняет конформацию второй субъединицы, облегчая присоединение последующих молекул кислорода и изменение других протомеров.Дезоксиформа гемоглобина обозначается как Т-форма, напряженная (англ. tense), онаобладает существенно более низким сродством к кислороду. Оксигенированная форма, или Rформа (англ. relaxed), обладает высоким сродством к кислороду.Изменение рН средыВлияние рН на сродство гемоглобина к кислороду носит название эффекта Бора.
Призакислении среды сродство снижается, при защелачивании – повышается.При повышении концентрации протонов (закисление среды) в тканях возрастает освобождение кислорода из оксигемоглобина, в легких после удаления угольной кислоты (в видеСО2) из крови и одновременном увеличении концентрации кислорода высвобождаются ионыН+ из гемоглобина.Реакция взаимодействия кислорода с гемоглобином упрощенно имеет вид:H-Hb + O2 HbO2 + H+Изменение сродства гемоглобина к кислороду в тканях и в легких при изменении концентрации ионов H+ и О2 обусловлено конформационными перестройками глобиновой частимолекулы.
В тканях кислород отрывается и ионы водорода присоединяются к остаткам гистидина, образуя восстановленный гемоглобин (H-Hb) с низким сродством к кислороду. В легкихпоступающий кислород "вытесняет" ион водорода из связи с остатком гистидина гемоглобиновой молекулы.biokhimija.ruТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2020г)329Роль 2,3-дифосфоглицерата2,3-Дифосфоглицерат образуется в эритроцитах из 1,3-дифосфоглицерата, промежуточного метаболита гликолиза, в реакциях, получивших название шунт Раппопорта.При снижении концентрации кислорода в эритроцитах повышается содержание2,3-дифосфоглицерата.
Он располагается в центральной полости тетрамера дезоксигемоглобина и связывается с β-цепями, образуя поперечный солевой мостик между атомами кислорода 2,3-дифосфоглицерата и аминогруппами концевого валина обеих β-цепей, аминогруппами радикалов лизина и гистидина.Функция 2,3-дифосфоглицерата заключается в снижении сродства гемоглобина к кислороду. Это имеет особенное значение при подъеме на высоту, при длительной нехватке кислорода во вдыхаемом воздухе.
В этих условиях связывание кислорода с гемоглобином в легких не нарушается, так как концентрация его относительно высока. Однако в тканях за счет2,3-дифосфоглицерата отдача кислорода возрастает в 2 раза.Н АРУШЕ НИЕСИНТ ЕЗ А ГЕ МОГ ЛО Б ИНАП ОР ФИ Р ИИПорфирии – это группа гетерогенных наследственных заболеваний, возникающих в результате нарушения синтеза гема и повышения содержания порфиринов и их предшественников в организме. Выделяют наследственные и приобретенные формы порфирии.Приобретенные формы порфирий носят токсический характер и вызываются действиемгексахлорбензола, солей свинца и других тяжелых металлов (ингибирование порфобилиногенсинтазы, феррохелатазы и др.), лекарственными препаратами (антигрибковый антибиотикгризеофульфин).При наследственных формах дефект фермента имеется во всех клетках организма, нопроявляется только в одном типе клеток. Можно выделить две большие группы порфирий:1.
Печеночные – группа заболеваний с аутосомно-доминантными нарушениями ферментов различных этапов синтеза протопорфирина IX. Наиболее ярким заболеванием этойгруппы является перемежающаяся острая порфирия, при которой у гетерозигот активностьуропорфириноген-I-синтазы снижена на 50%.Гемопротеины. Обмен гема330Заболевание проявляется после достижения половой зрелости из-за повышенной потребности гепатоцитов в цитохроме Р450 для обезвреживания половых стероидов. Обострение состояния также часто бывает после приема лекарственных препаратов, метаболизм которыхтребует участия цитохрома Р450.Потребление гема, необходимого для синтеза цитохрома Р450, и снижение его концентрации активирует аминолевулинатсинтазу.
В результате больные экскретируют с мочойбольшие количества порфобилиногена и аминолевулиновой кислоты. На свету порфириногенокисляется в окрашенные порфобилин и порфирин, и это является причиной потемнения мочипри ее стоянии на свету при доступе воздуха. Симптомами являются острые боли в животе,запоры, сердечно-сосудистые нарушения, нервно-психические расстройства.2. Эритропоэтические – аутосомно-рецессивные нарушения некоторых ферментов синтеза протопорфирина IX в эритроидных клетках. При этом смещается баланс реакций образования уропорфириногенов в сторону синтеза уропорфириногена I.
Симптомы заболеваниясхожи с предыдущим, но дополнительно наблюдается светочувствительность кожи, обусловленная наличием уропорфириногенов, кроме этого отмечаются трещины на коже и гемолитические явления.Т А ЛА С С Е МИ ИДля талассемий характерно снижение синтеза αцепей гемоглобина (α-талассемия) или βцепей (β-талассемия). Это приводит к нарушению эритропоэза, гемолизу и тяжелым анемиям.Д Ы Х АТ Е Л Ь Н АЯ Ф У Н К Ц И Я К Р О В ИВ тканях диффундирующий в кровь из клеток СО2 большей частью (около 90%) попадает в эритроциты. Движущей силой этого процесса является быстрая, постоянно идущая реакция превращения его в угольную кислоту при участии фермента карбоангидразы.
Угольная кислота диссоциирует и подкисляет содержимое эритроцита, что улучшает отдачу оксигемоглобином кислорода (см выше "Эффект Бора").biokhimija.ruТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2020г)331Одновременно с концевыми NH2-группами -цепей гемоглобина связывается 10-12%карбонат-иона с образованием карбаминогемоглобина (карбогемоглобин, H-HbCO2).Hb-NH2 + CO2 → Hb-NH-COO– + H+Остальные бикарбонаты выходят в плазму крови в обмен на ионы хлора (гипохлоремический сдвиг).В легких в альвеолярном воздухе имеется высокая концентрация кислорода и относительно низкая концентрация углекислого газа.
Поэтому идет высокоэффективная диффузияСО2 из плазмы через альвеолярные мембраны и его удаление с выдыхаемым воздухом. Далеепроисходит:o уменьшение концентрации СО2 в плазме стимулирует его образование в карбоангидразной реакции внутри эритроцита и снижает в нем концентрацию иона HCO3–,o одновременно высокая концентрация кислорода вытесняет СО 2 из комплекса с гемоглобином с образованием оксигемоглобина – более сильной кислоты, чем угольная,+o диссоциирующие от оксигемоглобина ионы Н нейтрализуют поступающий извне ионHCO3– с образованием угольной кислоты.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
